谷胱甘肽預防奧沙利鉑神經毒性的療效觀察

摘 要 目的：評價谷胱甘肽對奧沙利鉑神經毒性的防治效果。方法：對70 例應用奧沙利鉑聯合化療治療胃腸道腫瘤患者進行回顧性分析。預防治療組:44例中，男36 例，女8例;年齡22～75歲，平均年齡48歲。對照組:26例中， 男20例， 女6例; 年齡19～70歲，平均年齡45歲。預防治療組化療前2天開始使用還原型谷胱甘肽， 每日1 200 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，至化療后3～5天。對照組只予以保肝、對癥治療，不使用谷胱甘肽。結果：對照組奧沙利鉑神經毒性的發生率為46.15%(12/26)，預防組為13.64% (6/44)，經統計學分析，差異有非常顯著性(P<0.01)。結論：谷胱甘肽對預防奧沙利鉑的神經毒性有較好的治療效果， 值得臨床推廣。

關鍵詞 谷胱甘肽 奧沙利鉑 神經毒性 胃腸道腫瘤

中圖分類號：R741 文獻標識碼：B 文章編號：1006-1533(2008)11-0517-02

Observation on the efficacy of glutathione in prevention of neurotoxicity induced by oxaliplatin

Zhao Weiqing， Ji Mei

(Department of Internal Oncology， The First People’s Hospital of Changzhou in Jiangsu Province， Changzhou，213003)

ABSTRACT Objective:

To evaluate the effect of glutathione on the neurotoxicity induced by oxaliplatin.

Methods:The clinical data of 70 patients who received oxaliplatin-based combined chemotherapy was analyzed retrospectively . The prevention therapy group included 44 patients (36 males and 8 females) aged from 22 to 75 years old with the average age of 48 years old. The control group included 26 patients (20 males and 6 females) aged from 10 to 70 years old with average age of 45 years old. The patients in the prevention therapy group were intravenously infused reduced glutathione in 250 mL of 5% glucose solution at 1200 mg/d which began at 2 days before chemotherapy and lasted for 3-5 days postchemotherapy.The patients in the control group were given conventional liver-protection therapy only. They did not receive glutathione treatment. Results: The occurrence rate of neurotoxicity induced by oxaliplatin was 46.15% (12/26) in the control group and 13.64% (6/44) in the prevention therapy group. Statistical analysis indicated that the difference was remarkably different (P<0.01). Conclusion: Glutathione has better therapeutic effects in prevention of neurotoxicity induced by oxaliplatin and is worthy of application and popularization in clinical practice.

KEY WORDS glutathione; oxaliplatin; neurotoxicity; gastrointestinal neoplasm

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奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥， 在結直腸癌治療中尤為有效， 鉑在臨床實驗過程中， 化療的副反應相對較輕， 對癥治療后即可控制， 但其神經毒性的發生是限制劑量提高的主要因素。筆者應用奧沙利鉑聯合化療治療胃腸道腫瘤患者， 發現谷胱甘肽對化療過程中的神經毒副作用具有一定防治效果， 并取得滿意療效， 現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

70例患者分為兩組(預防治療組和對照組)。預防治療組44例中，男36例，女8例；年齡22～ 75歲，平均年齡48歲；結直腸癌30例，胃癌14例。對照組:26例中，男20例，女6例; 年齡19～70歲，平均年齡45歲; 結直腸癌18例， 胃癌8例。治療前心、血常規，肝、腎功能正常，KPS評分為75分以上。

1.2 腫瘤的化療及預防方法

預防治療組采用谷胱甘肽(商品名：阿托莫蘭注射液，系重慶藥友制藥有限責任公司生產)，每支600 mg，每日1 200 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，化療前2天開始使用，至化療后3～5天。對照組每日給予甘利欣150 mg+維生素C+5%葡萄糖注射液250 mL等保肝、對癥治療。

化療方法：第1 天，奧沙利鉑130 mg/m2加入5 %葡萄糖液500 mL中，靜脈滴注維持2 h。第1～5天，CF 200 mg加入生理鹽水250 mL中靜滴1 h，5-Fu 350 mg/ m2 加入5%葡萄糖液500 mL中靜滴4 h 。化療前15 min給予格拉斯瓊3 mg靜脈推注。化療期間禁冷食或接觸冷涼物體，每21 d治療1周期，至少完成2個周期。

1.3 評定標準［1］

由于奧沙利鉑神經毒性的獨特性，臨床試驗用樂沙定神經毒性的分級標準作為評定的依據。一級:能夠在下周期化療前完全緩解的感覺遲鈍或感覺異常；二級:化療期間持續存在的感覺遲鈍或異常；三級:兩治療周期間存在感覺遲鈍或感覺異常引發功能障礙；四級:不適用。肝毒性的觀察按WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性反應表現與分級標準進行觀察記錄和判定。

1. 4 統計學方法采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 谷胱甘肽預防奧沙利鉑神經毒性的療效

對照組奧沙利鉑神經毒性的發生率為46.15%(12/26)，明顯高于預防組13.64%(6/44)，P<0.01。預防組的神經毒性癥狀較輕，主要表現為疼痛性感覺異常，其發生均與接觸冷物質有關，如用手拉金屬床架及飲冷礦泉水等，未出現呼吸或吞咽困難等急性癥狀。

2. 2 谷胱甘肽預防作用與肝功損害的關系

預防組藥物性肝損害較對照組輕，為Ⅰ～Ⅱ度，其發生率為18.18%(8/44)，明顯低于對照組53.84% (14/26)，P<0.01。

3 討論

谷胱甘肽(glutathione，GSH)是人體內的一種主要生物活性成分，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸殘基組成，在體內起活化代謝還原系統、激活SH 酶及解毒等作用，并參與體內多種生化代謝反應［1］。臨床上谷胱甘肽注射液主要用于治療肝病及藥物性肝、腎損害等。奧沙利鉑能抑制DNA的復制及轉錄，抗癌活性強［2］，廣泛應用于消化道腫瘤的化療，主要副作用是肝損害和神經毒性， 后者機制不明，可能是由于奧沙利鉑和位于神經元細胞膜上的離子通道的特殊相互作用而產生，主要引起兩類不同的癥狀：一類是短暫的急性綜合征，85%～95% 的患者在使用后可發生，一般表現為遠端和(或)口周感覺異常和(或)感覺麻木， 1%～2%的患者也可發生短暫的咽喉部感覺麻木，出現呼吸或吞咽困難的感覺，與劑量及輸液速度相關；另一類是逐漸發展的劑量限制性累積性感覺神經障礙， 用藥劑量累積到780～850 mg/m2后有10%～15%患者可發生。國內Ⅱ期臨床試驗報道［3］， 73例中有61例出現一到二級神經感覺異常，3例出現三級感覺神經運動異常，神經毒性的總發生率為87.67% (64/73)。

本文資料中， 對照組奧沙利鉑神經毒性的發生率為46.15%(12/26)，明顯高于預防組13.64%(6/44)；預防組藥物性肝損害較對照組輕，為Ⅰ～Ⅱ度，其發生率為18.18%(8/44)，明顯低于對照組53.84%(14/26)。本組資料表明應用谷胱甘肽預防奧沙利鉑的肝損及神經毒性是有效的，其機制可能與谷胱甘肽解毒作用有關，即對細胞保護功能。

因此，在奧沙利鉑聯合化療治療胃腸道腫瘤患者過程中，應用谷胱甘肽既可以防治化療藥物性肝損害，還可作為預防奧沙利鉑的神經毒性的主要措施之一。由于本研究為回顧性資料，谷胱甘肽預防奧沙利鉑神經毒性的機制不很明確， 其結論有待于進行大規模的前瞻性臨床試驗加以證實。

參考文獻

1 林萬隆. 奧沙利鉑的藥理作用及臨床應用［J］.中國腫瘤臨床，2000，27 (11):872-874.

2 HAM ERSFP，BPA KKEEJH，CAVALL ETT IE，et al.Reduced glutathione protects against cisplatin-induced neurotoxicity in rats［J］. Cancer Res， 1993，53(3):554-549.

3 孫燕，管忠震，金懿林，等.奧沙利鉑單藥或與氟脲嘧啶-甲酰四氫葉酸聯合應用治療晚期大腸癌Ⅱ期臨床試用報告［J］.癌癥，1999，18(3):237-249.

(收稿日期：2008-07-16)