抗結核病新藥研發進展
2008-12-31 00:00:00
上海醫藥 2008年11期
肺結核仍是全球最常見和最嚴重的感染性疾病之一。世界衛生組織估計，全球每年新診出肺結核病例數約達880萬人，每年有近160萬人死于該病。肺結核的發生率逐年上升，而多藥耐藥(特別是泛耐藥)肺結核的發生率也在全球許多地區持續升高，由此成為全球一大嚴重公共衛生問題。相比之下，新藥的開發卻滯后于肺結核的治療和預防需求。自40多年前利福平（rifampin）上市后，全球范圍內僅批準了利福布丁（rifabutin）和利福噴丁（rifapentine）兩個新藥治療肺結核。為控制肺結核的流行趨勢，臨床迫切需要有新的抗結核病藥物，尤其是能用于潛伏性結核桿菌感染患者化學預防及對難治性肺結核即多藥耐藥和泛耐藥肺結核治療有效的抗結核病新藥。
開發抗結核病新藥的主要目標包括尋找快速作用藥物，以期能夠縮短現行肺結核長治療期，及開發對耐藥結核桿菌有活性藥物、開發對持續性和休眠性結核桿菌均具活性藥物等。盡管目前抗結核病藥物開發管線有限，但還是有一些新型結構類別化合物如硝基咪唑類、二芳基喹啉類、噁唑烷酮類、乙二胺類和氟喹諾酮類等化合物正在進行臨床研究。
1 硝基咪唑類化合物
許多硝基咪唑類化合物(特別是咪唑并噁唑和咪唑并噁嗪衍生物)都已經體內、外試驗證實具有強力的抗分枝桿菌活性，它們對結核桿菌的最低抑菌濃度（MIC）為0.015～1.95 μg/mL。不過，這些物質的致癌性和致突變性水平相對較高，因而阻礙了它們進入臨床研究。值得注意的是，常用于治療厭氧菌感染的抗菌藥甲硝唑（metronidazole）已顯示其在MIC時對處于厭氧條件下的休眠性結核桿菌存活有顯著活性，同時對多藥耐藥肺結核株也具活性。近期一項研究還指出，甲硝唑聯合利福平治療休眠性結核桿菌患者有效。甲硝唑目前正在進行用作抗多藥耐藥肺結核藥物的Ⅱ期臨床研究，但此類化合物中最有希望獲準治療肺結核的可能還是兩個在研藥物——PA-824和OPC-67683。
1.1PA-824
PA-824為硝基咪唑并吡喃衍生物，對多藥耐藥肺結核株呈高度活性且對休眠性結核桿菌具殺滅作用。PA-824在結核桿菌中的靶的尚不明了，推測與分枝菌酸和核酸的生物合成有關。PA-824屬硝基咪唑類化合物的前體藥物，須在其結構中的硝基經低氧化還原電位的氫化物轉移輔酶F420的作用還原性地激活才會呈現抗結核桿菌效應，而此過程是由Rv3547基因編碼的F420依賴性硝基還原酶催化的。PA-824不僅對多藥耐藥肺結核株的MIC值低至0.03～0.25 μg/mL，且對泛耐藥肺結核分離株也具高度活性（MIC＜1 μg/mL）。PA- 824還顯示對結核桿菌有強力殺菌活性，因其對結核桿菌生物體的蛋白和脂合成都具抑制作用。體外及在結核桿菌感染小鼠和天竺鼠中進行的試驗還顯示，PA-824對活動性和休眠性結核桿菌均有殺菌活性。一項研究也已指出，PA-824對結核桿菌感染小鼠的活性與莫西沙星（moxifloxacin）聯用異煙肼（isoniazid）相當，而它聯用異煙肼尚能預防耐異煙肼選擇性突變的發生。因此，PA-824似有通過對休眠性結核桿菌的強力活性而縮短肺結核化療療程的潛力。PA-824的致突變性亦較先前研究的一個硝基咪唑類化合物CGI 17341低得多。PA-824已完成各項臨床前安全性試驗，2005年進入了抗肺結核治療的Ⅰ期臨床研究。
1.2 OPC-67683
OPC-67683是在對二環硝基咪唑類衍生物進行結構優化后得到的一個性質獲得極大改善的硝基咪唑并噁唑類化合物，它對耐異煙肼和耐利福平結核桿菌株以及藥物敏感性結核桿菌株H37Rv均呈極低的MIC值（0.006 μg/mL）。OPC-67683和異煙肼雖均抑制分枝菌酸合成，但前者僅抑制甲氧基和酮基分枝菌酸合成，對α-分枝菌酸合成沒有影響，而異煙肼則能抑制所有分枝菌酸的合成。所以，OPC- 67683在結核桿菌中的靶的應是分枝菌酸的生物合成途徑。OPC- 67683與PA-824相似，也需在一種由Rv3547基因編碼酶的催化下被結核桿菌代謝性地激活，進而才能發揮抗結核桿菌活性。OPC- 67683在5 mg/kg劑量下的體內活性與利福平相當，它有較PA-824更強的抗肺結核活性和更低的致突變性。OPC-67683現正在進行Ⅱ期臨床研究。
2 二芳基喹啉類化合物TMC 207
二芳基喹啉類化合物TMC 207的靶的是結核桿菌中的三磷酸腺苷合成酶的質子泵寡聚亞單位c（AtpE），最近被報道具有獨特的強力和選擇性的體外抗分枝桿菌活性譜。TMC 207幾乎對所有分枝桿菌，包括結核桿菌、鳥型結核分枝桿菌復合體、堪薩斯分枝桿菌和偶發分枝桿菌（中位MIC值范圍為0.003～0.06 μg/mL）以及膿腫分枝桿菌和潰瘍分枝桿菌（中位MIC值范圍0.25～0.5 μg/mL）都有非常強的活性。TMC 207對耐抗結核桿菌藥物異煙肼、利福平、鏈霉素（streptomycin）、乙胺丁醇（ethambutol）、吡嗪酰胺（pyrazinamide）和莫西沙星的結核桿菌臨床分離株也呈良好的體外活性（中位MIC值范圍為0.01～0.09 μg/mL）。但最近研究揭示，由于在三磷酸腺苷合成酶亞單位c中的突變，結核桿菌會發生對TMC 207的天然和獲得性耐藥。
TMC 207在結核桿菌感染小鼠中的殺菌活性超過異煙肼和利福平。另外，使用某些聯合療法如TMC 207-吡嗪酰胺、TMC 207-異煙肼-吡嗪酰胺、TMC 207-利福平-吡嗪酰胺和TMC 207-吡嗪酰胺-莫西沙星治療2個月后能夠達到培養完全轉化。所以，TMC 207是一個非常有望用于治療多藥耐藥和泛耐藥肺結核的潛在化療藥物，現正進行用于多藥耐藥肺結核二線治療的ⅡA期臨床試驗。需要指出的是，Ⅰ期臨床研究發現，TMC 207經由細胞色素P450 3A4同功酶代謝，故在與利福平這一強力細胞色素P450 3A4同功酶誘導劑聯用時的血藥濃度將降低約50%。
3 噁唑烷酮類藥物利奈唑烷
噁唑烷酮類化合物包括利奈唑烷（linezolid）、依培唑烷（eperezolid）、PNU-100480、DA-7157和RBx8700等，它們均對結核桿菌有活性，且在結核桿菌感染小鼠中具良好療效。噁唑烷酮類化合物作為一類新型抗微生物藥物，擁有許多優良特性：1）作用機制獨特，包括通過干擾初始復合體形成而抑制核糖體蛋白合成，使蛋白合成在極早階段就受到抑制，且與其它類別抗微生物藥物沒有交叉耐藥性；2）抗菌譜涵蓋許多臨床重要細菌；3）口服和腸胃外生物利用度高；4）耐藥突變發生率低。
利奈唑烷對藥物敏感結核桿菌和多藥耐藥肺結核分離株都有強力的抗微生物活性（MIC = 0.5～2.0 μg/mL），同時與目前標準抗肺結核藥物間沒有交叉耐藥性。利奈唑烷對臨床結核桿菌分離株呈優異抗菌活性，不僅治療鼠模型肺結核有效，且聯合其它藥物如乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺和阿米卡星（amikacin）等臨床治療耐藥肺結核患者的療效亦佳，而外周神經病和骨髓抑制的發生率卻很低。利奈唑烷先前已獲準治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染，但作為抗結核藥物現還處在Ⅱ期臨床研究階段。
4 乙二胺類化合物SQ-109
乙二胺衍生物SQ-109作用于微生物的細胞壁合成，對藥物敏感和耐藥結核桿菌均具強力活性，MIC值為0.16～0.64 μg/mL，聯用異煙肼和利福平抑制結核桿菌，包括耐利福平株時還具協同效應。在慢性肺結核鼠模型中進行的研究顯示，使用SQ-109替代乙胺丁醇能夠改善一線抗肺結核聯合療法(利福平-異煙肼，或再加用吡嗪酰胺)的療效。SQ-109目前正在進行ⅠB期臨床研究。
5 吡咯衍生物LL3858
吡咯化合物中抗分枝桿菌活性最強的是BM 212，后者對結核桿菌，包括耐藥性結核桿菌都具良好的體外活性（MIC = 0.7～1.5 μg/mL）。BM 212也能強力抑制鳥型結核分枝桿菌復合體。LL 3858是自系列合成吡咯化合物中篩選得到的一個在研藥物，對藥物敏感和耐藥結核桿菌均呈良好的體外和體內活性。在鼠實驗性肺結核模型中進行的研究發現，LL 3858聯用異煙肼、利福平和吡嗪酰胺治療，19 d后即觀察到結核桿菌的完全殺滅。LL 3858現正處于Ⅰ期臨床研究階段。
6 氟喹諾酮類藥物莫西沙星和加替沙星等
盡管左氧氟沙星（levofloxacin）和環丙沙星（ciprofloxacin）與其它抗分枝桿菌藥物間存在著交叉耐藥性或拮抗性，但它們在美國等地區已聯合其它抗肺結核藥物實際用于治療多藥耐藥肺結核患者。氟喹諾酮類藥物有良好的生物利用度和藥動學性質，副反應的發生率及嚴重程度通常也低，可望用于聯用其它抗分枝桿菌藥物一線長期治療肺結核患者。
8-甲氧基喹諾酮類藥物莫西沙星和加替沙星（gatifloxacin）在現有和在研氟喹諾酮類藥物中呈現最強的體外和體內抗結核桿菌活性，MIC50和50%防耐藥性突變濃度（MPC50）分別為0.12～0.5 μg/mL和0.6 μg/mL，聯用異煙肼或利福平的體外活性更強且對休眠性結核桿菌亦有一定的殺菌活性。莫西沙星和加替沙星治療動物和人結核桿菌感染有效，加至多藥聯用方案中的抗肺結核活性更強，提示其可用作肺結核一線治療藥物，特別是治療多藥耐藥肺結核和因嚴重副反應而不能耐受原療法的患者。莫西沙星現正進行Ⅱ期臨床試驗，與利福噴丁的復合制劑Rifaquin已進入Ⅲ期研究階段。另外，左氧氟沙星和加替沙星目前也分別處在抗結核桿菌感染的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中。
7 小結和展望
為控制難治性肺結核，尤其是治療多藥耐藥和泛耐藥肺結核，開發既具強力抗結核桿菌活性，又與現有抗結核病藥物間沒有交叉耐藥性的新型類別藥物顯得非常必要和迫切。這些新藥最好還對持續性和休眠性結核桿菌均有強力殺菌活性，以期短期治療肺結核患者即能迅速清除結核桿菌。
目前已有一些新型藥物，如硝基咪唑類化合物PA-824和OPC- 67683、二芳基喹啉類衍生物TMC 207等，正在進行抗結核桿菌感染的臨床研究。預期未來5年內，這兩個硝基咪唑類化合物很有可能正式獲準臨床應用，盡管在此之前還需解決某些問題。其中PA- 824的致突變性仍是其用于抗肺結核病的一個主要障礙，而OPC- 67683的開發則在一定程度上受到了其生物利用度的影響。除此之外，OPC- 67683還與現有一線藥物利福平或吡嗪酰胺間有藥物相互作用，后者會因此降低OPC-67683的血藥濃度。
TMC 207是最有希望在近期獲得批準的一個在研抗結核病藥物，它在結核桿菌中的作用靶點非常獨特且具全新的作用機制，在健康男子中進行的單天和14 d劑量遞增試驗也未發現其存在嚴重副反應。不過，TMC 207經由細胞色素P4503A4同功酶代謝，故與利福平間有藥物相互作用，血藥水平在和利福平聯用時會降低近50%。TMC 207還將進行更多研究，包括在婦女、兒童人群及在共患艾滋病毒或丙型肝炎病毒感染個體中的安全性評價。但毫無疑問，TMC 207作為一個新型抗結核病藥物，將在今后5年內獲得批準而正式進入臨床應用。
(馬培奇 編譯)(收稿日期：2008-10-06)
