新生兒缺氧缺血性腦病的治療進展

【關鍵詞】 新生兒缺氧缺血性腦病;治療進展

文章編號:1003-1383(2006)01-0605-03中圖分

類號:R 722.1文獻標識碼:A

doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2009.05.055

HIE是由于各種圍生期因素引起的部分或完全性缺氧和腦血流量減少或暫停而導致胎兒和新生兒的腦損傷，稱之為缺氧缺血腦病[1~2]。HIE是導致新生兒死亡和繼發(fā)腦癱、智力障礙等傷殘的主要原因之一，新生兒HIE發(fā)病率為(1～80)/1000;其中10%～20%在新生兒期死亡，存活者25%～30%可能留有遠期神經發(fā)育后遺癥，嚴重地威脅新生兒的生命健康，給家庭和社會造成巨大的負擔，也使產科和兒科醫(yī)師面臨很大的壓力[3]。HIE發(fā)病機理極為復雜，至今發(fā)病機理仍未完全闡明，因而難以找到有效的預防和治療方法，對因治療方案仍是國內外關注的熱點。因此，致力于新生兒HIE的治療進展研究，有著十分重要的臨床意義。本文對HIE的治療進展進行綜述。

缺氧缺血性腦病的治療原則

傳統(tǒng)的觀念揭示，治療缺氧缺血性腦病，第一要早診治，最好起始于生后24 h內，最遲不超過48 h。第二要有全局觀念，全面維護機體內環(huán)境穩(wěn)定和器官功能正常。其基本療法可概括為“三維持”及“三對癥”。三維持:①維持良好通氣，以避免并及時糾正低氧血癥及高碳酸血癥。②維持循環(huán)系統(tǒng)正常功能，維持各臟器血流灌注，使心率及血壓保持在正常范圍。③維持血糖水平在正常值，以保證神經細胞代謝需要，保持足夠熱量，維持電解質平衡，及時測定血糖、血鈉、血鉀及血鈣。三對癥:①控制驚厥。②高滲制劑降低顱內壓。③消除腦干癥狀，增加腦血流及腦灌注壓，減輕腦水腫及腦細胞壞死，使中樞性呼吸衰竭得到改善，增加腦的血氧供應。當重度HIE者出現深度昏迷﹑呼吸變淺變慢﹑節(jié)律不齊或呼吸暫停、瞳孔改變，應及早開始應用納洛酮靜脈注射，納洛酮治療[4]已應用于臨床并取得了良好療效。

目前用于HIE治療的藥物雖然不少，但臨床效果確切且不良反應少的仍然不多，在治療中要更多強調早期應用，對其遠期療效還有待進一步研究。臨床用于治療HIE的藥物主要是通過保護腦能量代謝﹑抑制細胞凋亡﹑清除自由基﹑促進神經營養(yǎng)因子釋放﹑促紅細胞生成素治療等途徑而發(fā)揮保護腦細胞作用。

促進神經纖維再生與修復

目前用以促進神經再生與修復的藥物有三種。①腦苷肌肽:注射液的活性成分是單唾液酸四已糖神經節(jié)苷脂。在神經系統(tǒng)中含量豐富，是神經細胞膜的組成部分[5~6]。在神經發(fā)生、生長、分化過程中起重要作用。臨床用腦苷肌肽2ml/d靜脈滴注，1次/d，14 d為一個療程。多項研究表明:神經節(jié)苷脂與受損部位有很高親和力，使它極易嵌入其中神經組織，臨床應用后可通過血腦屏障嵌入細胞膜，促進受損的神經纖維或組織的再生及修復，減輕缺氧缺血后腦損傷，可減少HIE的致殘率。②胞二磷膽堿:可促進卵磷脂合成，改善腦細胞膜，提高腺粒體呼吸功能和內質網的功能，提高腦干網狀結構上行系統(tǒng)的功能，增強錐體系抑制體外系的作用，改善腦血管能力，增加腦血流量。一般用100～125 mg/d靜脈滴注，10～14 d為一療程。有觀察結果表明，總有效率達90%[7]，說明此藥對HIE有良好療效。③1，6二磷酸果糖(FDP):其作用機理可能與藥物影響本病發(fā)病機制有關，可跨越細胞膜，包括血腦屏障，促進腦細胞的代謝調節(jié)功能，楊康治等經過治療組與對照組比較，分析兩組的療效，發(fā)現治療組異常率明顯低于對照組，也發(fā)現腦細胞損害主要發(fā)生在早期，認為此類藥物對腦功能恢復有一定的輔助作用，有學者主張明確診斷后應即應用[8]。最好出生后24 h內即可應用。

秦選光[9]觀察了腦苷肌肽注射液治療新生兒HIE，結果顯示腦苷肌肽與胞二磷膽堿或FDP一樣均能在7～10 d使神經系統(tǒng)癥狀恢復正常，在生后2周NBNA(新生兒神經行為檢查)評分絕大多數在正常范圍內，故早期應用對HIE患兒有良好的療效。

激活凋亡通路與神經營養(yǎng)因子

氧自由基抑制劑和清除劑可預防腦血流量降低，防止窒息時氧消耗，減少神經系統(tǒng)損害。常用的藥物有:①環(huán)氧化酶抑制劑消炎痛。②黃嘌呤氧化物抑制劑羥吡唑嘧啶。③復方丹參注射液﹑維生素C及維生素E以及銀杏葉﹑黃芪等中藥。消炎痛屬于環(huán)氧化酶和磷脂酶A2抑制劑，是前列腺素合成酶抑制劑，可降低前列腺素的腎素釋放效應，保證外調血管阻力，維持血壓穩(wěn)定，還可抑制腦微血管中前列腺素的環(huán)氧化酶合成途徑，減少了腦血流及組織損傷對自由基的產生。黃嘌呤氧化酶抑制劑以羥吡唑嘧啶為代表，具有改善腦損害的作用。氧自由基中以羥自由基(OH)對機體危害性最大，其產生不僅需要氧陰離子，還需要有金屬鐵的存在，故采用鐵螫合劑去鐵胺可清除羥自由基毒性。

HIE的早期神經細胞死亡以壞死為主，HIE后數小時至數天，由于自由基生成增多，脂質過氧化和細胞內鈣超載等因素，凋亡通路被活化，激活核酸內切酶和凋亡。此時采用抗凋亡藥物更具有意義。

缺氧缺血后神經營養(yǎng)因子分泌不足，使神經元細胞受損，外源性神經營養(yǎng)因子可以使受損的神經元細胞得以修復，神經生長因子(NGF)是一種重要的神經營養(yǎng)因子，動物試驗顯示，NGF能減少腦組織白細胞介素6的分泌，可能對缺氧缺血性腦損傷有康復作用[10]。但神經營養(yǎng)因子能否透過血腦屏障而達到病變部位，目前尚需進一步的探討。

促紅細胞生成素(EPO)是目前被認為最有前途防治新生兒腦損傷的藥物。近年來研究發(fā)現中樞神經系統(tǒng)也有EPO及其受體(EPOR)的表達，在缺氧缺血刺激下表達增加，并證實EPO具有神經營養(yǎng)及神經保護作用。動物研究發(fā)現，外源性EPO可抑制細胞死亡途徑的激活，促進神經細胞和血管的再生，促進胎兒腦的成熟，對多種腦損傷動物模型具有神經保護作用，且能顯著提高腦損傷動物的空間記憶，改善認識缺陷，提示外源性EPO不僅能促進腦損傷的早期恢復，且有長期的神經保護作用，顯示出廣泛的臨床應用前景[11]。臨床研究發(fā)現對早產兒系統(tǒng)應用EPO能夠通過血腦屏障，促進其神經行為發(fā)育，對足月兒HIE患兒實施EPO藥物治療，能促進神經功能恢復。

高壓氧和亞低溫的腦保護作用

高壓氧(HBO)治療新生兒HIE的機制是增加局部腦血流灌注和腦組織含氧量，改善腦細胞缺氧狀態(tài)，同時激發(fā)腦細胞的活性和代謝，從而促進損傷的腦細胞修復。研究發(fā)現，高壓氧(HBO)對新生動物HIE損傷療效顯著，可降低死亡率，減輕腦組織病理改變，減少神經細胞凋亡。國內近年來已普遍使用HBO，但什么時候治療更好還沒有固定標準，經過治療的對照研究，認為HBO早期治療比晚期治療效果好。一般在患兒病程穩(wěn)定24 h即開始HBO治療，既可以防止過早入倉，引起窒息﹑呼吸暫停等意外情況，也可盡快改善腦組織的缺氧缺血狀態(tài)[12]。Liu等對20篇高壓氧治療HIE的文獻進行數據分析，結果顯示高壓氧治療能夠明顯降低HIE死亡率和改善神經系統(tǒng)預后。但作者認為多數資料質量欠佳，高壓氧治療HIE的效果尚有待于多中心研究進一步證實[13]。

而國外一些臨床研究文獻報道不支持HBO的應用，《柳葉刀》(Lancet)上發(fā)表有一個國際研究小組進行的隨機對照研究顯示，HBO對于腦癱的治療并無任何療效，《兒科學》上也發(fā)表論文警示HBO的可能并發(fā)癥。國外學者綜合了16個相關研究結果認為，HBO在通過40次治療后所測得的粗大運動功能、自我控制能力、聽覺注意和視覺記憶的改善可能與干擾因素有關，無科學證據表明HBO對腦癱有效[14]。

本文認為HBO治療HIE可減低病死率及致殘率，但用臨床治療時間窗等問題，還有待于更深入的研究。

近年來，亞低溫在新生兒HIE的研究重點已經從實驗研究轉移到臨床研究。孫健偉等[15]觀察了頭部亞低溫對新生兒HIE患兒血IL6和血漿ET1的影響，結果顯示頭部亞低溫治療可降低HIE患兒血清IL6和血漿ET1水平，抑制HIE后血清IL6造成的間接神經毒性作用及血漿ET1造成腦血流減少，從而起到腦保護作用。在窒息兒生后6 h內降低腦溫或體溫2～4℃，持續(xù)12 h～72 h對缺氧后腦神經有保護作用，體溫維持34.5℃以上是安全的，可顯著降低HIE新生兒嚴重傷殘率，尤其是中度HIE患兒傷殘率[16]。極重度患兒療效不肯定[17]。其作用機理是降低腦組織氧消耗，降低腦細胞的能量消耗;減少神經軸突末端興奮性氨基酸的釋放;減少內源性氧化氮的產生;減少乳酸的產生和堆積;減輕并延緩腦損傷的病程過程。

神經干細胞移植及其展望

屈素清等[18]研究人胚胎神經干細胞經腦室移植至缺氧缺血性腦損傷的鼠腦后能存活、遷移，并依遷移域的不同分化為神經元和星形膠質細胞。損傷時內源性神經干細胞(NSCS)從腦室沿胼胝體、外囊向外遷移到損傷區(qū)修復損傷，而外源性NSCS宿主體內是在內源性NSCS的引導下完成遷移的，Satoshi等相關實驗觀察到損傷對側腦室移植后移植細胞能遷移至全腦，并到達損傷區(qū)。2005年5月欒佐等在實驗研究的基礎上對1例75天重度新生兒HIE后遺癥患兒成功進行了人胚胎神經干細胞經腦室移植，取得了近期較滿意的療效[19]。但尚有諸多問題有待解決，如NSCS遷移、增殖、分化的體外調控;載體細胞示蹤檢測;形態(tài)學上是否能達到結構重建;細胞水平神經環(huán)路重心及近、遠期預后的評估等[20]及供體的可及性、治療的安全性、移植的功效性等均需一一攻破[21]。因此，神經干細胞移植的應用有望成為新生兒腦損傷的一條新的治療途徑，給新生兒HIE的治療帶來了新的希望。

HIE不僅嚴重威脅著新生兒生命，并且是新生兒期后病殘兒中最常見的病因之一。至今尚無完整統(tǒng)一的治療方案，目前國內仍強調綜合支持療法。堅持早治療和立足全局的原則。堅持“三維持”及“三對癥”的基本療法，同時了解HIE的新進展，在臨床工作中，針對HIE發(fā)病的不同階段，分清主次，采取有力措施，有的放矢地進行治療，才能提高產兒成活率，減少HIE病死率及致殘率，提高兒童生存質量。

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(收稿日期:2009-05-25 修回日期:2009-08-28)

(編輯:崔群飛)