脂聯(lián)素應(yīng)用前景及臨床綜述

魏學(xué)全 馬清明 孔玉科 肖春澤 黃春珍 柳 琳 李曉鈡 喬小莉

1.甘肅省臨夏州人民醫(yī)院，甘肅夏州 731100；2.蘭州大學(xué)附屬第二醫(yī)院，甘肅夏州 730000

脂聯(lián)素(adiponectin)是一種新近發(fā)現(xiàn)由脂肪組織分泌、具有胰島素增敏效應(yīng)的激素。脂聯(lián)素的含量和(或)多聚體的分布與糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥和腫瘤等的發(fā)生、發(fā)展及防治密切相關(guān)。脂聯(lián)素除可通過(guò)自身信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)其生理功能外，還可與其他信號(hào)通路相互作用，共同調(diào)節(jié)機(jī)體功能脂聯(lián)素以低分子量、中分子量和高分子量3種多聚體形式存在于血漿或細(xì)胞中。研究表明，脂聯(lián)素多聚體形式的分布，尤其是高分子量多聚體所占的比例決定其功能。筆者所在實(shí)驗(yàn)室最近通過(guò)酵母雙雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn)了一種與脂聯(lián)素多聚體形成有關(guān)的重要調(diào)節(jié)蛋白，并將之命名為二硫鍵氧化還原酶A類似蛋白 (DsbA－L)。在3T3－L1脂肪細(xì)胞中，DsbA－L過(guò)度表達(dá)可增加脂聯(lián)素多聚體的形成。通過(guò)RNAi干擾技術(shù)抑制DsbA－L的表達(dá)，可導(dǎo)致高分子量脂聯(lián)素顯著減少，并伴隨細(xì)胞水平和分泌的脂聯(lián)素減少。在ob/ob鼠和肥胖患者的脂肪組織中，DsbA－L表達(dá)顯著減低，同時(shí)脂聯(lián)素含量和高分子量脂聯(lián)素的比例也顯著降低。這些結(jié)果表明，DsbA－L可能是調(diào)節(jié)脂聯(lián)素合成、分泌和多聚體形成的重要功能蛋白之一。

2型糖尿病被認(rèn)為是一種異源性的糖代謝異常性疾病，胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能紊亂是其典型特征。為了評(píng)估了總脂聯(lián)素、HMW脂聯(lián)素和二者比率與偶發(fā)糖尿病的相關(guān)性。有研究共納入3802例老年受試者。結(jié)果顯示，總脂聯(lián)素和HMW脂聯(lián)素高度相關(guān)。三次樣條分析顯示，總脂聯(lián)素和HMW脂聯(lián)素與新發(fā)糖尿病為非線性相關(guān)。對(duì)混淆因素進(jìn)行校正之后，總脂聯(lián)素和HMW脂聯(lián)素在20 mg/L和10 mg/L濃度之下與糖尿病具有相似的負(fù)相關(guān)性；在上述濃度之上相關(guān)性進(jìn)入平臺(tái)期。對(duì)潛在介質(zhì)（血壓、脂類、C反應(yīng)蛋白和胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估）進(jìn)行校正之后，上述相關(guān)性仍存在。在胰島素敏感參與者中脂聯(lián)素的負(fù)相關(guān)性強(qiáng)于胰島素抵抗參與者。總脂聯(lián)素與HMW脂聯(lián)素的比率與轉(zhuǎn)歸具有線性相關(guān)，但在納入中介變量之后上述相關(guān)性消失。

最新有研究顯示，脂聯(lián)素水平和女性患癡呆及早老性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)成正相關(guān)。 脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種激素。研究人員表示，早老性癡呆患者大腦中的胰島素信號(hào)傳遞失靈，而脂聯(lián)素能增強(qiáng)胰島素的敏感性，理論上講，脂聯(lián)素水平較高有利于阻止認(rèn)知能力的下降，然而數(shù)據(jù)卻顯示，脂聯(lián)素水平升高與女性患癡呆及早老性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。也有研究顯示，脂肪細(xì)胞分泌的一種叫“脂聯(lián)素”的蛋白質(zhì)，能使肌肉細(xì)胞利用脂肪酸的能力提高40%，即相當(dāng)于一劑“天然減肥藥”作用在人體內(nèi)，身材苗條者體內(nèi)脂聯(lián)素水平比肥胖者要高。目前，全世界科學(xué)家們正在對(duì)它作全面的研究。未來(lái)，脂聯(lián)素或許會(huì)被作為藥物來(lái)幫助富營(yíng)養(yǎng)代謝疾病患者的治療。匹茲堡大學(xué)的Trevor Orchard教授等人研究發(fā)現(xiàn)，血液中adiponectin含量減低，可能增加第一型糖尿病患者罹患心臟病的風(fēng)險(xiǎn)。近來(lái)研究顯示，adiponectin與過(guò)胖、胰島素抗性有關(guān)，此抗性則為心臟病的風(fēng)險(xiǎn)因子。Orchard教授說(shuō)，adiponectin為人類血漿內(nèi)最多的循環(huán)蛋白質(zhì)，其也可能具抗發(fā)炎的特性。同時(shí)脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的重要血管保護(hù)因子。肥胖、糖尿病及冠心痛患者脂聯(lián)素水平顯著降低，低脂聯(lián)素血癥是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。脂聯(lián)素既可直接抑制動(dòng)脈粥樣硬化灶的形成，亦可通過(guò)間接作用抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成。脂聯(lián)素在動(dòng)脈粥樣硬化的防治方面有明顯的應(yīng)用前景。

脂聯(lián)素具有改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的功能[1]。隨著疾病的進(jìn)展，終末期腎病(ESRD)患者血清脂聯(lián)素水平呈下降趨勢(shì)[2]，患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)一步惡化。血清脂聯(lián)素和ALB及BMI呈顯著正相關(guān)，表明在ESRD合并心血管疾病組，血清脂聯(lián)素下降和機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況惡化有密切關(guān)系。ESRD患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)和病死率與營(yíng)養(yǎng)狀況密切相關(guān)[3，4]。營(yíng)養(yǎng)不良可通過(guò)多種環(huán)節(jié)誘發(fā)或加重心血管疾病[5]，加重高血壓、冠心病，低蛋白血癥。同時(shí)還可引起載脂蛋白產(chǎn)生異常，血液黏稠度增加，血管內(nèi)血栓形成的機(jī)率增加。

Zoccali等[6]也觀察了227例血液透析患者，發(fā)現(xiàn)新發(fā)心血管事件的患者其血漿脂聯(lián)素水平明顯低于未發(fā)者，血清脂聯(lián)素每增加1μg/mL，心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)下降3%。這些現(xiàn)象表明，脂聯(lián)素的心血管保護(hù)作用在ESRD時(shí)有可能被部分抑制，從而增加ESRD患者心血管事件的發(fā)生率。ESRD患者需要更高水平的脂聯(lián)素才能對(duì)抗心血管疾病的危險(xiǎn)因素。

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