川芎嗪藥理作用研究進(jìn)展

秦 凱 崔小兵 徐智勇

摘要: 通過查閱近年來的有關(guān)文獻(xiàn),總結(jié)了川芎嗪在心血管等方面的藥理學(xué)研究進(jìn)展和相關(guān)作用機(jī)制,并對(duì)川芎嗪今后的研究方向進(jìn)行了展望。

關(guān)鍵詞:川芎嗪;藥理作用;作用機(jī)制

中圖分類號(hào):S567文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào): 1007-5739(2009)20-0108-02

川芎嗪(四甲基吡嗪)是從傘形科植物川芎中提取分離得到的生物堿,它具有多種生物和藥理活性[1],受到國內(nèi)外相關(guān)學(xué)者的廣泛重視,進(jìn)而引發(fā)了大量科學(xué)研究,現(xiàn)就川芎嗪的藥理作用綜述如下。

1川芎嗪的藥理作用

1.1川芎嗪對(duì)心腦血管系統(tǒng)的作用

1.1.1川芎嗪對(duì)血栓、炎癥、微循環(huán)的作用。高長越等[2]發(fā)現(xiàn)川芎嗪可以顯著減輕經(jīng)缺血-再灌注損傷后的大鼠內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞的粘附,從而抑制血小板聚集和抗血栓形成。最近的研究顯示[3-7],川芎嗪能減少白細(xì)胞的粘附抑制炎癥反應(yīng),具有抗炎作用;可以改善生理狀態(tài)下家兔大腦皮質(zhì)內(nèi)微循環(huán);可以明顯增加毛細(xì)血管血流速度,提高紅細(xì)胞變形能力,降低血液粘度,增加器官血流量,改善微循環(huán),對(duì)42例老年高血壓病患者血液流變學(xué)影響的觀察也證實(shí)了這一觀點(diǎn);它還可以調(diào)節(jié)淋巴循環(huán),進(jìn)而改變血液循環(huán)障礙,其作用強(qiáng)度與劑量有關(guān)。

1.1.2川芎嗪對(duì)脈絡(luò)膜血管增生(CNV)的作用。Zou等[8]通過熒光素鈉血管造影術(shù)測(cè)定以激光照射破壞脈絡(luò)膜基底膜造模并經(jīng)川芎嗪給藥后的雄性褐鼠的脈絡(luò)膜新生血管的增長情況,發(fā)現(xiàn)川芎嗪抑制了模型鼠的CNV并干預(yù)了體外血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖,提示其可能有助于治療CNV。

1.1.3川芎嗪對(duì)內(nèi)皮素1(ET-1)基因表達(dá)的作用。Lee等[9]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞中血管緊張索II(ANG II)誘導(dǎo)的活性氧簇增殖、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶磷酸化及ET-1基因表達(dá),從而保護(hù)內(nèi)皮并使其紊亂功能逆轉(zhuǎn),顯示這可能是川芎嗪在分子水平上發(fā)揮心血管保護(hù)作用的一種途徑。

1.1.4川芎嗪對(duì)脂質(zhì)過氧化的作用。Liu等[10]以99.5%的乙醇造模鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究,結(jié)果顯示,與川芎嗪給藥組相比,未給藥組的丙二醛水平更高,并發(fā)現(xiàn)川芎嗪在鼠腦組織勻漿表現(xiàn)出劑量相關(guān)的抗脂質(zhì)過氧化作用,揭示川芎嗪的心臟保護(hù)機(jī)制可能與其抗脂質(zhì)過氧化和抗自由基形成有關(guān)。

1.1.5川芎嗪對(duì)心房的作用。川芎嗪具有改善心功能的作用,研究表明,采用右心室快速起搏建立實(shí)驗(yàn)犬充血性心力衰竭(CHF)模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)川芎嗪可以顯著降低CHF時(shí)循環(huán)血中血管緊張素Ⅱ及前膠原氨基末端肽的水平,減輕了心肌纖維化的形成,同時(shí)證實(shí)心房顫動(dòng)(AF)持續(xù)時(shí)間與左心房纖維化程度呈密切正相關(guān),這可能是其減少CHF時(shí)AF發(fā)生率及持續(xù)時(shí)間的機(jī)制之一[11]。

1.1.6川芎嗪對(duì)缺血-再灌注大腦損傷的作用。Chang等[12]發(fā)現(xiàn)川芎嗪的神經(jīng)保護(hù)作用為改善缺血-再灌注大腦損傷并降低其風(fēng)險(xiǎn)提供了良好的途徑,這可能由于其激活HIF-1 α和TNF-α,并抑制細(xì)胞凋亡,從而減小缺血-再灌注大腦損傷梗塞區(qū)。

1.2川芎嗪在其他方面的作用

1.2.1川芎嗪對(duì)腎小管的作用。Juan等[13]發(fā)現(xiàn)川芎嗪可緩解慶大霉素誘導(dǎo)的鼠腎小管上皮細(xì)胞氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡損傷,其機(jī)制與川芎嗪可將慶大霉素刺激產(chǎn)生的半胱天冬酶-3、-8、-9及轉(zhuǎn)錄因子NF-κB失活并抑制慶大霉素誘導(dǎo)的細(xì)胞色素C和TNF-α的釋放有關(guān),表明川芎嗪在治療腎臟疾病方面具有一定的潛力。

1.2.2川芎嗪對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用。有報(bào)道稱川芎嗪對(duì)荷瘤鼠化療所引起的免疫功能低下具有明顯的恢復(fù)作用,可以抑制瘤重,活化T細(xì)胞增殖能力,明顯促進(jìn)化療荷瘤鼠NK細(xì)胞活性和IL-2產(chǎn)生的能力[14,15]。亦有研究表明,川芎嗪對(duì)腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附具有明顯的抑制作用,并可明顯抑制相關(guān)粘附因子的表達(dá),還可以減輕內(nèi)皮細(xì)胞的通透性,阻斷腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)的粘附,從而減少了腫瘤轉(zhuǎn)移的形成[16]。相關(guān)臨床研究還發(fā)現(xiàn)川芎嗪可降低肺癌患者血小板聚集黏附及凝血因子活性而發(fā)揮其抗腫瘤作用[17]。

1.2.3川芎嗪對(duì)學(xué)習(xí)記憶功能的作用。姚國恩等[18]發(fā)現(xiàn)川芎嗪可以防止腦缺血后的學(xué)習(xí)記憶損害。其作用機(jī)制可能是川芎嗪通過改善ATP酶的活性,緩解缺血導(dǎo)致的興奮性氨基酸釋放增多和細(xì)胞Ca2+增多,改善缺血缺氧導(dǎo)致的腦損害,同時(shí)也改善了學(xué)習(xí)記憶障礙。

1.2.4川芎嗪對(duì)組織纖維化的作用。有報(bào)道稱,川芎嗪對(duì)肺纖維化和肝纖維化皆有一定的治療作用,可降低大鼠模型門靜脈高壓的作用,其作用機(jī)制涉及抗炎癥反應(yīng),改善組織血供,抑制成纖維細(xì)胞核分裂和增值,降低成纖維細(xì)胞的DNA和膠原合成等[19]。

1.2.5川芎嗪對(duì)呼吸系統(tǒng)的作用。朱雨俐等[20]調(diào)查發(fā)現(xiàn),川芎嗪能夠擴(kuò)張全身小血管及解除支氣管痙攣,使病人的呼吸困難減輕,使臨床癥狀得以改善,從而提高了病人的生活能力。

1.2.6川芎嗪對(duì)消化系統(tǒng)的作用。萬軍利等[21]通過實(shí)驗(yàn)證明,適量川芎嗪可促進(jìn)大鼠胃液分泌量的增加,對(duì)胃酸分泌卻無影響,并且可以抑制胃的運(yùn)動(dòng)。此外,川芎嗪可抑制由應(yīng)激導(dǎo)致的一氧化氮合成酶的活力和一氧化氮含量的降低,由此推測(cè)其可能是通過抑制胃的運(yùn)動(dòng)來抵抗和減少胃潰瘍的發(fā)生。

1.2.7川芎嗪對(duì)免疫系統(tǒng)的作用。張培彤等[22]發(fā)現(xiàn)川芎嗪可通過減少人肺巨細(xì)胞癌PGCL3細(xì)胞膜表面血小板免疫相關(guān)抗原的表達(dá)繼而對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響。王琪等[23]發(fā)現(xiàn),川芎嗪對(duì)荷瘤鼠化療所引起的免疫功能低下具有明顯的恢復(fù)作用,可顯著提高化療荷瘤鼠T細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力,明顯促進(jìn)化療荷瘤鼠NK細(xì)胞活性和IL-2產(chǎn)生的能力。

1.2.8川芎嗪對(duì)痛覺傳遞神經(jīng)的作用。背根節(jié)是機(jī)體內(nèi)、外環(huán)境與脊髓聯(lián)結(jié)的紐帶,背根節(jié)神經(jīng)元的一個(gè)重要作用就是傳遞傷害性感受,因而被認(rèn)為與痛覺的傳遞密切相關(guān)。Liang等[24]通過研究發(fā)現(xiàn),川芎嗪對(duì)鼠背根節(jié)神經(jīng)元ATP激活電流具有非競爭性抑制作用,并推測(cè)其作用機(jī)理可能與川芎嗪通過對(duì)腺嘌呤核苷酸門控性離子通道受體進(jìn)行作用并促進(jìn)該受體N端磷酸激酶C部位的磷酸化所產(chǎn)生的別構(gòu)調(diào)節(jié)有關(guān)。

1.2.9川芎嗪對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的作用。李興英等[25]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)川芎嗪能改善微循環(huán)狀況,對(duì)兔高眼壓視神經(jīng)軸突起保護(hù)作用。宋宗明等[26]發(fā)現(xiàn),川芎嗪對(duì)慢性高眼壓下視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和雙極細(xì)胞具有保護(hù)作用,川芎嗪可抑制氧自由基的釋放,拮抗Ca2+,溶解纖維蛋白原,提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度,抑制醛糖還原酶的活性,調(diào)節(jié)細(xì)胞壁通透性,保護(hù)細(xì)胞膜,從而起到對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用。

2展望

綜上所述,川芎嗪在預(yù)防和治療多種疾病方面具有廣闊的應(yīng)用前景,但是由于川芎嗪的半衰期短,臨床上需要多次給藥,不僅給患者帶來不便,也增加了川芎嗪的毒副作用,所以有必要對(duì)川芎嗪進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾以降低其毒性、改善其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。此外,近年來藥物化學(xué)家們通過對(duì)川芎嗪的研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)它的4個(gè)甲基被不同的功能基團(tuán)取代后會(huì)產(chǎn)生不同的生物活性和藥理作用[27],因此以相關(guān)活性為導(dǎo)向?qū)ζ溥M(jìn)行結(jié)構(gòu)改造并在構(gòu)效關(guān)系方面進(jìn)行深入細(xì)致的研究,以期研制出新型、高效、低毒的藥物,亦是未來基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用共同面臨的課題。

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