“奪命雙黃連”攪動中藥注射液生態

諶彥輝

2月9日，青海大通縣城關鎮東門村衛生室和青山鄉利順村衛生室接連發生3例疑似雙黃連注射液使用不良反應，患者靜脈輸液后出現呼吸困難、發熱等癥狀，一名62歲的女性患者經搶救無效死亡。

3名患者使用的注射液為黑龍江烏蘇里江制藥有限公司佳木斯分公司生產。2月12目，衛生部、國家食品藥品監督管理局立即發出緊急通知，要求各級各類醫療機構和藥品經營企業立即對其產品暫停使用、銷售并封存。

“奪命雙黃連”，也理所當然地成為了正在廣州召開的2009年全國藥品安全監管工作會議關注的焦點。

“不良事件”原因不明

一些農村患者成為“問題注射液”的受害者。

日前，國家藥品不良反應監測中心已組織有關專家赴青海省調查，目前尚不能確定是質量問題還是藥物固有的不良反應。

事實上，這已不是該類注射液首次發生致死病例。據了解，國家藥品不良反應監測中心已陸續收到雙黃連注射劑的不良反應病例報告，該中心2001年發布的第一期《藥品不良反應信息通報》顯示，不良反應以過敏反應和輸液反應為主，其中包括嚴重過敏性休克23例、呼吸困難4例、剝脫性皮炎1例。而過敏性休克患者中已有兩例經搶救無效死亡。

統計顯示，從2001年11月到2006年2月，國家藥品不良反應監測中心共發布了10期《藥品不良反應信息通報》，有10種中成藥因發生不良反應被通報，其中中藥注射劑有7種：清開靈注射液、雙黃連注射液、葛根素注射液、穿琥寧注射液、參麥注射液、魚腥草注射液、蓮必治注射液。

目前，市場上的中藥注射液有120多種，占整個4000多種中藥份額不足3%，而藥物不良反應事件就占整個中藥不良反應的70%左右。近年來，“魚腥草注射液”、“刺五加注射液”、“炎毒清注射液”、“復方蒲公英注射液”、“魚金注射液”等多個品種的中藥注射劑也因發生嚴重不良事件或存在嚴重不良反應被暫停銷售使用。

黑龍江省藥品不良反應監測中心的工作人員介紹說，各醫療機構目前上報的雙黃連注射液不良反應病例已達100多例。而這些不良反應都在雙黃連注射液說明書中有所說明，即可見皮疹、面紅、局部疼痛、呼吸困難、剝脫性皮炎，甚至過敏休克。靜脈滴注過程可偶見血管疼痛，減慢滴速即可消失。

該工作人員表示，藥品不良反應是指合格的藥品在正常用法、用量情況下出現的與用藥目的無關的有害反應?！暗畣栴}注射液并非都由藥物不良反應引起，國家藥監局至今沒有稱其為‘不良反應，而是定義為‘不良事件?！彼f，目前官方對“不良事件”還沒有明確定義。

關于此次雙黃連注射液的“不良事件”，目前尚未確認是否與藥品質量相關，也不能確定是否與藥品使用過程中，輸液的濃度過高或速度過快等因素有關。

“一切都要看藥檢報告”

2月12日凌晨，黑龍江省藥監工作人員便進入烏蘇里江制藥有限公司佳木斯分公司，進行了5個多小時的全面檢查。

據查，涉及發生不良事件的兩個批號藥品共售出1000多件，總計40多萬支，主要銷往河北，青海、黑龍江和山東等省。藥監部門當即責成生產企業召回這些藥品，同時將涉及發生不良事件的藥品留樣以及此前、此后生產的各三批藥品共150支，送往黑龍江省藥品檢驗所進行檢測。

一周后，專家調查組回到哈爾濱，他們對生產方面的調查結論一直閉口不談，黑龍江藥監局新聞發言人李軍說“目前還沒有結論，我們發現企業在生產環節中存在一些問題，但與此次事件本身可能無關?！?/p>

對此，佳木斯市藥監局副局長李云鵬稱，調查組對該公司生產流程和生產工藝進行了徹查，人員、設備，以及原料投放等各方面，目前都未發現問題?！艾F在要看事發地青海調查組的情況，在流通過程和用藥等方面是否存在問題?！?/p>

截至目前，青海省藥監局已對使用的藥品和醫療器械進行查封，并正在對相關藥品進行檢驗。國家食品藥品監管局也正組織專家對涉嫌藥品與不良事件的關聯性進行分析和評估。

目前，“問題雙黃連”的藥檢報告備受矚目，黑龍江省藥品檢驗所副所長張秋生說，近期內可完成“問題雙黃連”注射液的檢驗。據介紹，藥品的檢驗項目主要有理化檢驗，安全性檢驗以及無菌檢驗。

“生產環節沒問題”

烏蘇里江制藥有限公司佳木斯分公司目前已停產工人全部解散，廠方正等待調查結果。

在佳木斯市郊烏蘇里江街99號，烏蘇里江制藥有限公司佳木斯分公司從2月12日起已全面停產。生產區的大門已經貼上了封條，封條上印有“佳木斯市食品藥品監督管理局”的字樣。

據烏蘇里江制藥有限公司的網站顯示，烏蘇里江制藥現有6家分支企業，該公司生產刺五加注射液，雙黃連注射液，燈盞花注射液乳腺康注射液等248種產品其中以生產銷售刺五加系列產品和雙黃連水針劑為主營業務。

佳木斯分公司留守的工作人員介紹說，目前分公司有10條洗灌封聯動生產線，年生產能力2億支小容量注射液，該企業惟一生產品種為雙黃連注射液，2008年生產1.2億支，產值9000萬元。

目前，“問題雙黃連”中藥注射液藥檢報告還未出來，但烏蘇里江藥業集團已在公司網站上宣稱：“雙黃連注射液在生產環節未發現任何問題?！?/p>

2月25日上午，烏蘇里江制藥有限公司董事長王樹貴和黑龍江醫藥行業協會會長陳淑蘭在哈爾濱閉門商討“問題雙黃連”的相關事宜。

“我對自己公司生產的產品不會有所懷疑?！蓖鯓滟F說，目前銷往其他省份的500多件藥品都沒有出現不良反應，惟獨青海省3個病人出現癥狀，而且都發生在村級診室?！搬t療單位在使用環節是否出現問題。我們說什么也沒有用?，F在，我們只能說公司的產品沒有問題?！?/p>

王樹貴私下透露：“我們的藥品在青海藥檢所和黑龍江藥檢所同時檢驗沒發現質量問題。”但目前藥檢報告沒有出來，還是缺少客觀的科學依據，他不方便向外界表態。

據了解，國家食品藥品監督管理局2008年9月發布的《2008年第2期國家藥品質量公告》顯示，當時，雙黃連注射液全國共有注冊藥品批準文號18個，涉及18個生產企業。去年上半年對12個生產企業的293批次樣品進行了抽查，抽樣覆蓋面達到66.7%，檢驗結果全部為“合格”。

在抽檢中，黑龍江烏蘇里江制藥有限公司佳木斯分公司有42個批次的雙黃連注射液被抽檢，占抽檢總數的143%。

盡管烏蘇里江制藥公司聲明“生產環節未發現任何問題”，但外界輿論仍然質疑，特別是當前大部分中藥注射液在提取、濃縮等過程中是人工控制時間、溫度等參數，受人為因素影響，藥品內成分均一性較差，而生產過程又缺乏藥品質量可控性。

佳木斯分公司目前還是佳木斯大學第五教學區，公司為烏蘇里江制藥有限公司與佳木斯大學合辦，但校方表示已經與烏蘇里江制藥撇清關系。

注射過程起爭議

“不要老盯著企業，去看看那些使用中藥注射劑的醫療機構吧?！?月15日，在哈爾濱舉行的中藥注射劑發展趨勢研討會上，部分醫藥企業人士認為，雙黃連事件很大程度上是由于臨床不合理用藥引起的?！?/p>

“國家已三令五申要求中藥注射劑在配伍方面單獨使用，忌諱和別的藥品混合使用。”一位企業人士說，現在一些基層醫療機構醫務人員常在非潔凈條件下進行中藥注射劑的配藥，增加了輸液配置過程中產生的二次污染。配藥操作時，有些醫務人員常忽視在輸液組與組間應使用中性液體間隔后續滴，導致多組液體混合產生不良反應。

2006年“魚腥草注射液事件”中的222例嚴重不良反應病歷中，絕大部分病例有與其他藥物在同一容器中混合應用史。

雙黃連注射液也在說明書中提醒“本品與氨基糖苷類（慶大霉素、卡那霉素、鏈霉素）及大環內脂類（紅霉素、白霉素）等配伍時易產生渾濁或沉淀，請勿配伍使用。”“如發現藥液顏色變深、有異物、產生沉淀或渾濁、漏氣或瓶身有細微破裂者均禁止使用?！倍?，雙黃連注射液一般不宜與其他藥品同時滴注，以免發生不良反應。

哈爾濱市中醫院藥劑科主任辛繼蘭指出，排除藥物配伍，雙黃連注射液在臨床應用上不可能致人死亡。但如果在沒有臨床試驗的基礎上進行配伍，則有可能產生嚴重的不良反應甚至死亡。

2月16日，黑龍江省藥監局新聞發言人李軍表示，根據青海省藥監局向他們反饋的信息，在3例嚴重不良反應的病例中，有2例存在混合用藥情況，違反配伍禁忌，不過尚未掌握死亡病例是否為混合用藥。

然而對此，佳木斯一些基層醫療人員認為藥廠是在推卸責任。烏蘇里江制藥有限公司佳木斯分公司附近的松江鄉紅力村有5家村級診所，這些村級診所都沒有購進該公司生產的雙黃連注射液。

行業整肅即將展開

中藥注射液頻頻“出事”，凸顯了目前中藥注射液還存在藥品標準體系不健全，相當數量的標準水平偏低，審批與監督管理環節存在脫節，生產經營質量管理規范落實還不到位，不合理用藥等問題。

在2月24日黑龍江省藥品質量監督檢查會議上，省藥監局局長張建平在通報雙黃連事件最新情況時表示：“有一例病患因藥品質量出了問題，就將毀掉一個企業，連續發生這類事件，就將影響黑龍江整個藥業生產”張稱，黑龍江藥監局決定將2009年確定為“全省藥品質量安全年”，在全省范圍內開展藥品生產質量監督檢查，確保藥品生產質量安全。特別是對中藥注射劑品種，2009年的抽驗量將增加一倍。

張建平透露，2009年國家藥監局還將開展高風險類藥品再評價工作，今后一段時間內，監管部門將首先對中藥注射劑開展再評價，而評價的重點將放在安全性上。

“雙黃連注射液這次被列在第一位?！睆埥ㄆ教嵝言谧钠髽I代表，未來的審批和監管無疑會越來越嚴格。

據了解，黑龍江現有注射劑類藥品生產企業46家，其中中藥注射液有13家。雙黃連注射液和刺五加注射液是黑龍江省的原研產品，目前內地共有19家企業持雙黃連注射液生產文號，黑龍江省就有11家，現有8家生產。省年產雙黃連注射液近7億支，產值5億元，占全國產量的70%。

另據統計，2005年1～10月份，中藥注射劑已覆蓋大陸21個省市的1400多家醫院，在中藥采購金額最高的20個品種中，注射劑占16種，前5名均為注射劑。有的大型企業，中藥注射劑的產量占產品總產量的一半以上，成為主導產品。

“推動中藥注射劑興起的一個重要原因是市場的驅動。”企業內部人士透露，固體制劑轉注射液，算是新劑型的申報，可以重新定價。而且注射液是在醫院用藥，用量更大，相比口服藥利潤空間大。

全國現有400多家企業生產109種中藥注射劑，其中雙黃連注射液、刺五加注射液均是黑龍江省自主研制的中藥新劑型，同品種產量分別占國內總產量的80%和100%，在全國臨床應用較廣。

然而，“全省藥品生產企業多、小、散、低的局面尚未徹底改變。”張建平坦言，目前企業規模化，產業化、集約化程度不高，大量企業在中藥注射劑領域投入了很多資金，明顯存在低水平重復建設。

業內人士稱，目前全國大約僅有1/4的生產企業能完全按照GAP（《中藥材生產質量管理規范》）選取藥材，不同產地、栽培方式以及重金屬與農藥殘留的藥材都會對藥品療效質量產生影響。早些年，一些相關企業生產工藝研究水平甚至還沒達到一定水準就開始批量生產中藥注射液。

“現在還存在藥品標準體系不健全，相當數量的標準水平偏低?！睆埥ㄆ秸f，已有國家標準的上百種中藥注射劑中，由于藥品標準頒布的時間不同，有不少標準是由當時各個地方的標準轉化為國家標準的，很多中藥注射劑的標準較低。

重新評價再定存廢

3月份，國家藥監局將組織專家配合企業對中藥注射劑進行工藝評價和論證，針對同品種不同工藝而導致不同質量的情況，逐品種推敲認定后上報管理部門審批。

國家藥監局藥品注冊司副司長謝曉余日前在廣州表示，今后中藥注射劑要全部納入再評價的體系。已上市的中藥注射劑改劑型，要增加安全性指標的監測，同時要增加可控性，對注射劑中間體建立標準。而在審的注射劑品種強調其必需的物質基礎基本清晰，一般適用癥限定在急危重病癥。

黑龍江藥監局有關工作人員與企業代表開了一個“通氣會”。他透露，凡處方不合理、工藝不科學、不良反應發生嚴重的品種，國家藥監局這次將依法采取堅決措施，“該補充研究的，布置補充研究；該修改說明書的，修改說明書：該完善標準的，完善標準；該統一生產工藝路線的，統一工藝路線；該撤銷標準的，堅決予以撤銷”。

“這次再評價涉及再注冊的問題?！比涨?，黑龍江藥監局有關工作人員正積極督促企業填報資料，提醒企業不可掉以輕心。

國家藥監局新聞發言人顏江瑛稱，藥監部門下一步將加大對市場上主要注射劑抽驗的力度，發現問題及時處理，“質量標準不能保證的，該撤銷的就撤銷，該停產的就停產”。

據悉，國家藥監局將根據中藥注射劑綜合分析、再評價的結論及相關意見，研究制訂改進工作措施并組織各省局監督落實。

但有業內人士指出，這種安全性評價應由第三方通過大規模、嚴格遵循科學原則如“多中心。雙盲、隨機”的臨床實驗加以對比后得出結論，而不是聽從廠家各自的單方說法。國外的跨國制藥巨頭由于其悠久的歷史和雄厚的財力，經?；ㄙM巨資和數年時間請公正的第三方進行這方面工作，而國內企業的探索還不多，通常都是“只論不證”，沒有權威證據來證明自己的結論，中藥企業則更少。

不過，如果能通過藥品再評價清理一批質量低下的注射劑，市場的集中度將提高，而高品質注射劑產品生產企業將從行業結構調整中受益。

編輯 王何畏 美編 黃靜