藥物性肝損害臨床探討

唐春美　肖　成

【摘要】 目的 探討藥物性肝損害，促進醫生合理用藥。方法 分析本院2000年7月至2006年6月收治的126例 DILI患者的臨床資料并結合DILI的相關研究成果。結果及結論 合理用藥是預防DILI的關鍵，及時診斷并停用關聯藥物，慎用選用療效肯定，不良反應輕微且價廉的藥物治療。

【關鍵詞】 藥物;肝臟損害;合理用藥

作者單位：635000達州市中西醫結合醫院藥劑科

藥物性肝損害（DILI）是一種嚴重的藥源性疾病，約占藥物不良反應病例的10%~15%^［1］。為提高醫療質量，促進醫生合理用藥，筆者分析本院2000年7月至2006年6月收治的126例DILI患者的臨床資料，并結合DILI的相關研究成果，探討DILI的相關臨床問題。

1 藥物性肝損害的發病機制

1.1 某些藥物損害肝細胞亞微結構，致肝脂肪變性和肝細胞壞死。

1.2 某些藥物的代謝產物與肝細胞的大分子結合，造成肝壞死。

1.3 某些藥物可在分子水平上干擾肝細胞的代謝，致肝內淤膽、脂肪變性。

1.4 某些藥物及其代謝產物可作半抗原與肝特異蛋白合成抗原，使機體產生抗體，引起過敏、免疫反應，造成肝細胞損害，若大量復合物在肝內沉著，致重癥肝炎。

1.5 某些藥物增強血凝，降低肝血量或損傷小血管內皮細胞致肝臟缺血、缺氧，致肝細胞壞死。

1.6 某些藥物可加重患者原有的潛在疾病，可能加重慢性活動性肝炎的肝細胞壞死。

2 藥物性肝損害的表現及診斷

2.1 臨床表現 DILI以乏力、納差、厭油、惡心、嘔吐、腹脹和腹瀉最為常見，其次為黃疸、

肝區不適或疼痛等，所有病例均有肝功能異常。

2.2 臨床診斷 根據服藥史、臨床癥狀體征、血象、肝功能、血清學標志以及停藥后的治療效果作出綜合判斷。

3 藥物性肝損害的預防

3.1 DILI關鍵在預防，患者在藥物治療期間，特別用新藥治療時，要注意監測各種不良反應，定期測定血、大小便常規，肝及腎功能；對既往過敏體質或有藥物過敏史、新生兒、老年人、營養障礙或免疫功能低下、肝及腎臟疾病患者，應特別注意并慎重選擇藥物、劑量、用藥時間；患者一旦出現肝損害癥狀體征或肝功能異常，應詳細詢問病史及藥物史，立即終止關聯藥物的治療；對有DILI史的患者，應避免再度給予相同或化學結構類似的藥物。

3.2 擇時用藥應避開下列情況，以減少藥物對肝臟損害的機會：①空腹或饑餓狀態，長期營養缺乏狀態，嗜酒或飲酒狀態；②中老年者，藥物對肝臟毒性增加；③某些藥物不可同服，如異煙肼與利血平等。

3.3 配合用藥 配合使用一些藥物，利用藥物代謝的相互作用，可防止DILI的發生。

4 藥物性肝損害的治療

DILI及時診斷，盡早確定關聯藥物并停用該藥，本身就是對DILI的有效治療。DILI的治療方法與病毒性肝炎的治療大致相同，除適當的支持療法外，擇優選用療效肯定、不良反應輕微且價廉的藥物治療。

4.1 谷胱甘肽 該藥補充外源性谷胱甘肽，以防止細胞內谷胱甘肽的耗竭，可與反應代謝物結合，促進其從尿中排泄。谷胱甘肽具有抗自由基，保護肝細胞和細胞內含巰基酶的活性及重要蛋白質的功能，是一種護肝解毒劑^［2］。

4.2 促肝細胞生長素 該藥能刺激正常細胞DNA合成，促進肝細胞再生和病變肝細胞恢復，增強機體免疫功能，對某些腫瘤細胞具有明顯的抑制作用，陳乃杰等^［3］用于防治化療DILI 124例效果明顯。

4.3 熊去氧膽酸 該藥是治療藥物所致肝內膽汁淤積的首選藥，它能保持膽汁中磷脂分泌，減少肝細胞內空泡，線粒體改變及高度增生的內質網，減少某些藥物的肝毒性^［4］。

4.4 甘草酸二銨 該藥是中藥甘草有效成分（18a體甘草酸二銨鹽）的第三代提取物，能明顯阻止半乳糖胺、四氯化碳及硫代乙酰胺引起的ALT增高，改善肝受損組織，使肝糖原及核酸含量增加，減輕肝細胞壞死，加速肝細胞恢復^［5］。

4.5 硫普羅寧 該藥是一種含巰基類藥物，能修復多種類型的肝損害，保護肝線粒體結構，改善肝功能，促進肝細胞再生，是一種自由基清除劑，其肝細胞膜修復或保護肝細胞作用及減少藥物對肝細胞第二次打擊方面可能優于谷胱甘肽^［6］。

4.6 腺苷蛋氨酸 該藥在肝內通過使質膜磷脂甲基化而調節肝細胞膜的流動性，通過轉硫基反應可以促進解毒過程中硫化物的合成，是人體所有組織和體液中的一種生理活性物質。應用腺苷蛋氨酸可使硫基化合物合成增加，防止肝內膽汁淤積，其抗氧化作用宜明顯^［7］。

4.7 復方甘草甜素 該藥通過阻斷花生四烯酸在起始階段的代謝水平，選擇性抑制花生四烯酸發生級聯反應的代謝酶的活性，保護肝細胞膜；通過抑制磷脂酶A2、脂加氧酶的活性，使前列腺素、白三烯等炎癥介質無法產生以及抑制補體經典激活而具抗炎作用^［8］。

5 126例藥物性肝損害患者的臨床資料

5.1 一般資料 本組男55例，女71例，年齡6~73歲，平均29歲。女性患者多于男性，原因不明；中老年患者發生率高，為61.9%（78/126），可能因其肝、腎功能減退，且隨年齡增長，用藥機會增加，常多藥聯用，影響機體的正常代謝和免疫機能。

5.2 本組的藥物種類、藥物名稱、病例數、構成比，見表1。

5.3 臨床特點與治療結果 本組病例主要臨床癥狀表現為乏力66例（52.4%），惡心38例（30.2%），上腹部不適或腹瀉35例（27.8%）；主要體征表現為皮膚、鞏膜黃染63例（50.0%）,皮膚瘙癢或皮疹32例（25.4%），肝臟腫大20例（15.9%）；實驗室檢查主要表現肝功能異常；急性表現109例（86.5%），慢性表現17例（13.5%）；經慎重治療總有效率97.6%，治療前后臨床癥狀、體征、肝功能改善的差異（P<0.001）；無效（患者死亡系原發病所致）2.4%。

參考文獻

［1］ 劉俐，房殿春.DILI的診斷與護理.重慶醫學，2003，32（9）：1198.

［2］ 王懷碧，陳正堂，王志新，等.阿拓莫蘭改善化療藥物性肝損害109例臨床觀察. 重慶醫學，2003，32（1）：97.

［3］ 陳乃杰，金源，王泳.促進細胞生長素防止化療DILI臨床觀察.福建醫學雜志，2001，23（4）：24.

［4］ 孫成春，郝俊文.護肝片與熊去氧膽酸聯合治療腎移植后藥物性肝炎損害.中國醫院藥學雜志，2001，21（8）：479.

［5］ 米國蓮，許麗麗.甘利欣治療DILI135例療效觀察.河北醫學，2002,24（4）：273.

［6］ 江南，陳道幫.注射用硫普羅寧治療DILI.寄生蟲病與感染性疾病，2003，16（2）：42.

［7］ 王雪明，李楠.腺苷蛋白氨酸治療DILI療效與血液中谷胱甘肽變化關系.中國基層醫藥，2002，9（6）：497.

［8］ 陳魯琦.復方甘草甜素治療藥物性肝炎的療效觀察.中國藥房，2003，14（8）：483.