丹酚酸B的藥理活性和藥物動力學研究進展

李 驊 王四旺 張邦樂

【摘要】 目的:拓寬對丹酚酸B的研究視野以及提升對其的研究水平。方法查閱大量國內外文獻,總結、提煉和闡明丹酚酸B的研究前景。結果:丹酚酸B具有顯著的心臟、腦、肝、腎保護作用及促進潰瘍面愈合等藥理活性。丹皮酚大鼠灌胃體內藥代動力學過程符合二室模型,配伍應用可使丹酚酸B的AUC降低,表觀分布容積和清除率增加。結論:丹酚酸B作為有效中藥分子用于開發治療心血管疾病藥物具有良好前景,探討其分子中藥組方的藥理活性及其藥代動力學特征,對于創制分子中藥,促進中藥現代化具有重要意義。

【關鍵詞】 丹酚酸B;藥理活性;藥物動力學;中藥分子;分子中藥;中醫藥

【中圖分類號】 R392.5【文獻標識碼】 B【文章編號】 1007-8517(2009)24-0051-01

Pharmacological Action and Pharmacokinetics of Salvianolic acidB

HuaLi1 Si-wang Wang1 Bang-le Zhang2

1 Institute of Materia Medica, 2 Department of Pharmaceutics, School of Pharmacy,the Fourth Military Medical University,Xian 710032,China.

Abstract:Objective To enlargh the research sight and promote increasing the level of study on salvianolic acidB. Methods The research prospect of Salvianolic acidB were summarizedand clarifiedby reveiwing a vast amount of literature at home and abroad. ResultsSalvianolic acid B have protective effect inheart, brain, liver,kidneyand other pharmacological activity.Atwo-compartment model could describe the pharmacokinetics of Salvianolic acid B in ratafter intrfteragastricadministration. The combination can decrease the AUC value and increase the Vd and CL ofSalvianolic acid B. ConclusionSalvianolic acid B have a good prospect ofdevelopmentfor cardiovascular diseaseas a Active Molecule of Chinese Medicinal Materials(AMCMM). Study for the pharmacological action and pharmacokinetics of MolecularMedicine(MM)produced with AMCMM have the important instruction significance fordiscovering and advancingmodernizationof Traditional Chinese Medicine(TCM).

Key words:salvianolic acidB,pharmacological action, pharmacokinetics, AMCMM, MM, TCM

0 引言

丹酚酸B(Salvianolic acidB,Sal B)系丹參的水溶性有效成分,屬酚酸類化合物,在丹參的功效作用中占有重要地位。2005版《中國藥典》已將其列為丹參及丹參中成藥的藥效指標成分[1]。丹酚酸B為三分子丹參素與一分子咖啡酸縮合而成,是一低聚體型化合物,分子式C36H36O16,相對分子量718.59。丹酚酸B結構中含多個酚羥基,具有較強抗氧化性,目前研究認為其是丹參水溶性物質中藥理活性最強的成分。

1 藥理作用

1.1 對心臟的保護作用內皮素(Endothelin,ET)是迄今為止所知作用最強、作用時間持久的縮血管多肽,對心血管系統有重要的調節作用[2]。當心肌缺血再灌注時,血液及缺血組織中ET含量明顯升高。一氧化氮(NO)為血管內皮衍生舒張因子(Endothelium-derived relaxing factor,EDRF),生理量的NO具有維持血管張力,參與信號傳遞,抑制血小板、中性粒細胞黏附和聚集等功能。大量研究資料表明,心肌缺血再灌注時冠脈血管內皮細胞NO與NOS的合成和釋放減少。丹酚酸B能抑制血管內皮釋放ET,增加NOS活性和NO含量,對缺血再灌注所造成的血管內皮功能紊亂具有調節作用。丹酚酸B對血管擴張充血,心肌間質水腫及炎細胞浸潤有一定的改善作用,其作用機理可能與丹酚酸B對ET和NO的調節有關[3]。王曉斌[4]等觀察了丹酚酸B對人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)氧化損傷的保護作用,并探討了其對HUVECs CD54表達和中性粒細胞黏附率的影響,提出降低血管內皮細胞表面細胞黏附分子表達和抑制中性粒細胞黏附的作用可能是丹酚酸B抗心肌缺血再灌注損傷的作用機制之一。

急性心肌梗死(AMI)臨床表現為持久的胸骨后劇烈疼痛、血清心肌酶增高和心電圖進行性改變,常并發心力衰竭、心律失常及心源性休克等。龐曉麗[5]等復制大鼠急性心肌梗死動物模型,采用丹酚酸B進行干預,分別運用病理形態學、免疫組織化學等方法探討其在急性心肌梗死方面的作用。研究發現,給予丹酚酸B治療可以減少梗死區面積,增加梗死區心室厚度,促進梗死周邊區域血管再生,從而改善心功能。近年的研究表明凋亡在心肌梗死的心肌損傷中發揮重要作用。凋亡的心肌細胞大多位于梗死區邊緣,會進一步導致心肌梗死的惡化,并影響心肌梗死后左室重構和心衰的發展[6]。張萌[7]等發現丹酚酸B可以降低Bax、信號轉導和轉錄活化因子(STAT-3)、白細胞介素-6(IL-6)的表達,從而顯著降低心肌細胞凋亡率,有效抑制心肌細胞凋亡,改善心肌梗死后的心臟狀況。

1.2 對腦的保護作用 急性腦缺血后恢復血液再灌注可導致缺血性腦組織進一步受損,表現為神經細胞損害加重,嚴重腦功能障礙,即所謂腦缺血再灌注損傷。自由基作用是缺血再灌注損傷的發生機制之一。缺血期組織含氧量減少,再灌注恢復了組織氧供應,同時提供了大量電子受體,通過多種途徑使氧自由基在短時間內爆發性增多。大量生成的自由基不斷擴展產生新自由基,形成連鎖反應,并可與各種細胞成分發生反應,造成細胞結構損傷和代謝功能障礙[8]。丹酚酸B能減少缺血再灌注損傷大鼠腦組織中抗氧化酶的消耗,相對增強其清除氧自由基的能力,同時減輕自由基對細胞的損傷,從而降低腦組織的受損程度[9]。對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷后給予丹酚酸B干預治療,并觀察腦組織bcl-2和bax蛋白表達的影響,發現丹酚酸B能上調bcl-2蛋白表達以及下調bax蛋白表達,并恢復二者比值,這可能是丹酚酸B防治缺血性腦血管疾病的重要機制[10,11]。

1.3 對肝的保護作用 體外研究發現,丹酚酸B可以抑制肝星狀細胞的增殖及膠原生成[12],并能抑制轉化生長因子B1在肝星狀細胞中的信號轉導[13]。臨床研究顯示,丹酚酸B的抗肝纖維化效果與γ干擾素的效果相似[14]。王曉玲[15]等用3H標記的胸腺嘧啶核苷([3H]-TdR)摻入法和MTT兩種方法考察了丹酚酸B對體外培養的原代大鼠肝星狀細胞增殖的影響,發現丹酚酸B均可顯著抑制細胞[3H]-TdR的摻入量和MTT的吸光度,表明丹酚酸B抑制了肝星狀細胞的增殖。Western blot檢測結果顯示,丹酚酸B可明顯抑制代表細胞增殖整體水平的細胞增殖核抗原(PCNA)的表達,這一結果也表明丹酚酸B可抑制肝星狀細胞增殖。

2.4 其他作用 基質金屬蛋白酶家族(matrix metallo proteinases,MMPs)是一類活性依賴于金屬鋅離子的蛋白酶,它可以降解絕大多數細胞外基質成分。MMPs水解蛋白質的特性有利于刨傷愈合過程中壞死組織的清除以及細胞的遷移[16]。研究顯示丹酚酸B可以抑制MMPs的活性,改善慢性創面高酶活性,從而治療慢性皮膚潰瘍[17]。此外丹酚酸B還有減輕腎組織纖維化的作用,而這一作用與其能有效抑制炎細胞浸潤和TGF-β1過度表達,進一步阻抑腎小管上皮細胞轉分化有關[18]。

3 藥物動力學

林立[19]等分別采用復方丹參制劑(雙參通冠方)不同配伍方式灌胃給藥,溶劑沉淀法提取含藥血漿中的酚酸類成分,采用LC-MS-MS方法測定血藥濃度,DAS軟件對結果進行統計分析,建立了檢測大鼠血漿中丹酚酸B的分析方法,并探討了復方丹參制劑不同配伍給藥后對丹酚酸B的影響,發現無論是組分配伍給藥還是單一組分給藥,丹酚酸B的AUC0-∞與劑量呈正相關,其相關系數分別為0.999、0.968,其藥代參數呈現一級動力學特征。與單一組分給藥相比,配伍應用可使丹酚酸B的AUC降低,表觀分布容積和清除率增加。

參考文獻

[1] 國家藥典委員會編.中國藥典(2005年版一部)[S].北京:化學工業出版社:52

[2] Yanagisawa M ,Kurihara H,Kimura S,et a1.A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells.Nature,1988,332(6163):41 1-415

[3] 張 良,袁冬平,徐立,等.丹酚酸B對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護作用機制研究[J].中藥新藥與臨床藥理,2008,19(6):467-469

[4] 王曉斌 ,于鋒 ,劉飛.丹酚酸B對內皮細胞氧化損傷的保護作用及機制研究[J].東南大學學報(醫學版),2008,27(1):42-46

[5] 龐曉麗 ,范英昌 ,崔潔.中藥對于實驗大鼠急性心肌梗死的干預作用[J].天津中醫藥,2008,25(4):325-327