糖尿病足的綜合治療

袁　群

糖尿痛是一種慢性、進(jìn)行性、全身性疾病。它既有糖尿病內(nèi)科臨床表現(xiàn)，又有局部潰爛、感染等外科癥狀和體征，常在發(fā)生壞疽之前或同時(shí)伴有血管病變、神經(jīng)病變、局部感染及其他相關(guān)心、腦、腎、眼底病變，肺部感染，酮癥等急慢性并發(fā)癥。因此，涉及到多學(xué)科檢查、診斷與治療。在治療過程中首先應(yīng)注意以下問題。

基礎(chǔ)治療需要貫穿治療整個(gè)過程的始終主要內(nèi)容包括控制糖尿病，改善微循環(huán)及血管再疏通，抗感染，糾正各種相關(guān)急慢性并發(fā)癥和支持療法。此階段的治療用藥，需要貫穿治療整個(gè)過程的始終。要處理好局部與整體的關(guān)系，忌只見局部傷口，忽略全身狀態(tài)的作法。

局部傷口不宜急于清創(chuàng)在糖尿病足急性期，局部紅腫熱痛較為明顯，但除急性化膿切開引流外，不宜過分清創(chuàng)手術(shù)處理，以防止壞疽蔓延擴(kuò)大。

清除壞死組織時(shí)，宜采用蠶食的方法在基礎(chǔ)治療有明顯效果后，患者一般情況好轉(zhuǎn)，不良代謝狀態(tài)得以糾正，糖尿病及全身和局部的感染得到控制，循環(huán)與微循環(huán)得以改善。此時(shí)足壞疽局部與健康組織界限比較清楚，可進(jìn)入祛腐階段。此階段重點(diǎn)是祛腐，逐漸清除壞死組織，采取“蠶食”的方法；同時(shí)加大引流力度，為創(chuàng)面愈合創(chuàng)造條件。

內(nèi)外科治療不宜偏廢下肢血管重建及血管腔內(nèi)介入治療糖尿病足，是近年來的新手段之一，主要解決糖尿病大血管病變所引起的足部干性壞疽。但由于大部分糖尿病足壞疽是由于微小血管病變和神經(jīng)病變所致，因此，仍要強(qiáng)調(diào)內(nèi)外科綜合治療。根據(jù)病變程度和部位，選擇合適的治療方法。

糖尿病性周圍血管病變的治療

糖尿病性周圍血管病變主要包括兩個(gè)方面：①指下肢大動(dòng)脈血管的粥樣硬化(AS)而導(dǎo)致的管腔狹窄、閉塞：②由于肢體末梢微血管、微循環(huán)障礙所導(dǎo)致的末梢組織缺血。

糖尿病性周圍血管病變的治療包括危險(xiǎn)因素的治療和疾病本身的治療。

從藥物治療的機(jī)理來講，目前我們在臨床上使用的抗凝、降纖、溶栓、抗血小板治療、擴(kuò)張血管及中藥活血化瘀等藥物，均有改善周圍循環(huán)的作用，均可以應(yīng)用于糖尿病性周圍血管病變的治療。但由于糖尿病性周圍血管病變的性質(zhì)是一種慢性漸進(jìn)性發(fā)生發(fā)展的疾病，除非在遇到周圍血管急性病變的情況，如急性血栓形成等以外，多以抗血小板、擴(kuò)張血管及中藥活血化瘀等藥物來防治糖尿病性周圍血管病變。

溶栓藥物第一代溶栓藥物以鏈激酶(SK)和尿激酶(UK)為代表。SK和UK的溶栓力強(qiáng)，但溶栓特異性不強(qiáng)，半衰期短，在溶解纖維蛋白的同時(shí)又將血中的纖維蛋白原降解，而導(dǎo)致出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

為克服第一代溶栓藥物的缺點(diǎn)，研制出第二代溶栓藥物，以組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)為代表，包括重組組織型纖溶酶原激活劑(M-TPA或rt-PA)、甲氧苯甲酰纖溶酶原鏈酶激活劑復(fù)合物(AP—SAC)等。此類藥物具有一定程度的溶栓特異性，半衰期明顯增加，同時(shí)也可與抗凝劑、抗血小板藥等聯(lián)合治療血栓，但不良反應(yīng)較大。第三代溶栓藥物是利用基因工程和單克隆抗體技術(shù)對第二代產(chǎn)品進(jìn)行改造而制成的新的PA產(chǎn)品。第三代溶栓藥物與第一、二代相比，在特異性、溶栓效率及不良反應(yīng)方面都有很大提高，但目前還處于實(shí)驗(yàn)階段。

第二代溶栓藥物與第一代相比有較大突破，但與理想的溶栓藥物還有一定的差距。近年來在開發(fā)研制第三代溶栓藥物的同時(shí)，人們也逐漸在尋找安全性好、不良反應(yīng)小、療效好的天然來源的藥物，同時(shí)將其轉(zhuǎn)為基因工程產(chǎn)品。現(xiàn)已開發(fā)的天然藥物主要有葡激酶、溶纖酶、納豆激酶等。

抗凝藥物

肝素①普通肝素(UFH)。UFH對凝血的三個(gè)階段都有抑制作用，但不能溶解已形成的血栓。UFH口服在消化道內(nèi)不能吸收，皮下注射5 000 IU/12小時(shí)，生物利用度20％～30％，劑量增加，生物利用度亦隨之增加。靜脈注射可即刻發(fā)揮抗凝作用。血漿半衰期15小時(shí)，抗凝作用可持續(xù)4～6小時(shí)，能與多種血漿蛋白結(jié)合而失活，由腎排泄。不能通過胎盤，可在妊娠期使用。應(yīng)用UFH時(shí)應(yīng)注意是否存在抗凝禁忌證，劑量宜個(gè)體化，以使活化部分凝血活酶時(shí)間(APPT)延長至正常對照值的1.5～2.5倍為宣。PTE和DVT通常采用靜脈輸注，有條件者最好采用微量泵持續(xù)靜脈泵入，開始1 000 IU/小時(shí)，以后根據(jù)APTT再作調(diào)整，持續(xù)時(shí)間7～10天。UFH的主要不良反應(yīng)是出血，多由過量所致，輕者皮膚黏膜出血，重者可致胃腸道甚至顱內(nèi)出血，應(yīng)立即停用UFH，同時(shí)給予拮抗劑魚精蛋白中和，劑量同末次UFH用量。急性肝素過敏反應(yīng)見于應(yīng)用UFH 5～10分鐘，患者突發(fā)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、心悸、惡心、血壓下降，也可出現(xiàn)哮喘、蕁麻疹和呼吸窘迫，宜立即停用UFH，并予抗過敏治療。其他尚有肝素相關(guān)性血小板減少(HIT)、骨質(zhì)疏松、嗜酸性粒細(xì)胞增多等。②低分子量肝素(LMWH)：同UFH相比，LMWH具有皮下注射吸收完全，生物利用度高(>80％)，半衰期較長，不良反應(yīng)小和一般不需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測凝血指標(biāo)等優(yōu)點(diǎn)，療效至少和UFH相似。應(yīng)用LMWH時(shí)應(yīng)注意有無抗凝禁忌證，妊娠期婦女宜慎用。由于不同廠家生產(chǎn)的低分子肝素使用不同的單位系統(tǒng)，而且有不同的規(guī)格，故使用前宜仔細(xì)閱讀說明書。LMWH的主要不良反應(yīng)有出血、注射部位瘀點(diǎn)瘀斑、血小板減少等，一般不需特殊處理，LMWH減量即可，嚴(yán)重者可用拮抗劑魚精蛋白中和。③戊聚糖鈉(fon-daparinux)：在對急性冠脈綜合征(ACS)和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)(PCI)的療效和安全性方面，一項(xiàng)大型多中心研究發(fā)現(xiàn)，fondaparinux療效優(yōu)于依諾肝素，而出血等不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

維生素K拮抗劑目前，臨床上最常用的是華法林(warfarin)，偶有應(yīng)用新抗凝。口服華法林后，可使血液呈一過性高凝狀態(tài)，故開始不可單獨(dú)使用華法林，也不推薦使用初始沖擊量。華法林口服后很快自腸道吸收，90％與血漿蛋白結(jié)合，游離型才有生物活性。于肝中被細(xì)胞色素P450酶系代謝，代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合由尿和糞便排出。半衰期35～45小時(shí)，用藥后20～30小時(shí)顯效，5天后達(dá)最大抗凝效果。停藥后抗凝作用可持續(xù)4～5天。可通過胎盤產(chǎn)生致畸作用，因此不宜用于孕婦。由于華法林起效緩慢，且有一過性促凝作用，因此臨床上用于治療PTE和DVT時(shí)一般在應(yīng)用LMWH或UFH的次日開始口服3Ⅲg華法林，1次/日，二者至少重疊應(yīng)用5天。在應(yīng)用華法林3天后取血檢查國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，如INR≤2可繼續(xù)服用，如INR>2宜將華法林適當(dāng)減量。在應(yīng)用華法林6天后再次取血查INR，如INR<2，宜適當(dāng)加量，1周后復(fù)查

INR：如INR>3，宜適當(dāng)減量，1周后復(fù)查INR；若INR為2～3，則維持治療。當(dāng)LMwH或UFH應(yīng)用>10天或連續(xù)2天INR為2～3后，即可停用LMWH或UFH，改為單獨(dú)應(yīng)用華法林，以后每月門診復(fù)查1次INR，INR稍>3或稍<2可不予調(diào)整華法林用量，繼續(xù)觀察，只有明顯>3或<2時(shí)才需調(diào)整華法林用量。經(jīng)驗(yàn)表明，多數(shù)患者華法林的合適用量為2～5mg/日。對>70歲的高齡患者，尤其是易出血的高齡患者，為減少腦出血的發(fā)生，宜采用低強(qiáng)度抗凝，將INR調(diào)為15～25甚至15～20即可。應(yīng)用療程視基礎(chǔ)疾病而定，短則3～6個(gè)月，長則終生。有些藥物可影響華法林的抗凝作用：①具有增強(qiáng)華法林抗凝作用的有廣譜抗生素(如某些頭孢菌素類、青霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類等)、氟康唑、阿司匹林、非甾體抗炎藥、西咪替丁、奧美拉唑、胺碘酮、異煙胼、甲硝唑、奧司他韋、別嘌呤醇、甲狀腺索、雙氫克尿塞等。②具有抑制華法林抗凝作用的有巴比妥類、利福平、口服避孕藥、維生素K、糖皮質(zhì)激素、安體舒通、乙醇等。應(yīng)用華法林期間，應(yīng)盡量避免和這些藥物合用，必須合用時(shí)宜適當(dāng)調(diào)整華法林用量。另外，還應(yīng)盡量避免外傷、血管穿刺、拔牙、外科手術(shù)等，必須拔牙、外科手術(shù)時(shí)，最好先停藥1周。華法林最常見的不良反應(yīng)是出血，如皮膚出血、鼻出血、牙齦出血、胃腸道出血等，重者可有腦出血。一般INR為2～3很少有臨床嚴(yán)重出血。INR稍高而無出血，華法林可減量或繼續(xù)觀察。如有明顯皮膚黏膜出血，應(yīng)暫停華法林。對嚴(yán)重出血者宜立即停用華法林，同時(shí)還應(yīng)酌情給予維生素K、新鮮冰凍血漿、凝血酶原復(fù)合物等。

抗血小板藥物此類藥常用的有阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、西洛他唑、沙格雷酯等。阿司匹林可抑制血小板環(huán)氧化酶，減少血栓素A₂的生成，從而阻抑血小板的聚集。常用量75～325mg/日。常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，偶爾可有皮膚黏膜出血和過敏反應(yīng)。噻氯匹定、氯毗格雷可選擇性抑制二磷酸腺苷(ADP)與它的血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白Ⅱb～Ⅲa復(fù)合物的活化，從而抑制血小板聚集。噻氯匹定的常用量為25 g，1～2次/日；氯毗格雷的推薦劑量為75 mg，1次/日。二者的主要不良反應(yīng)是白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、皮膚黏膜出血、皮疹等。比較而言，氯吡格雷起效較快，不良反應(yīng)較少，近年來有取代噻氯匹定的趨勢。對于阿司匹林禁忌或不能耐受的患者，可改為氯吡格雷。臨床上應(yīng)用這類藥物時(shí)，宜注意避免與華法林、非甾體抗炎藥合用，活動(dòng)性胃腸出血、嚴(yán)重肝功能障礙、孕婦、哺乳期婦女禁用，腎功能不全者減量。阿司匹林和華法林或希美加群合用，可顯著增加顱內(nèi)出血發(fā)生率。

阿司匹林在防治血栓栓塞性血管疾病方面有著廣泛的應(yīng)用。多年來臨床試驗(yàn)己提供了強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，證實(shí)心、腦及外周血管疾病患者應(yīng)用阿司匹林，可減少各類栓塞和血栓形成事件約23％。然而有的患者盡管長期服用常規(guī)劑量的阿司匹林，但實(shí)驗(yàn)室檢測發(fā)現(xiàn)其血小板聚集能力不能被很好地抑制，這種現(xiàn)象稱為“阿司匹林抵抗(AR)”。在處理阿司匹林抵抗方面還需要注意患者個(gè)體的情況，如年齡、體重指數(shù)等；血小板更新頻率快的患者宜給予大劑量阿司匹林，或間斷給予大劑量阿司匹林；夜間血小板活性較高的患者宜晚上服藥；急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者首次宜給予負(fù)荷量(320 mg)藥物，以最大程度地抑制血小板功能。毫無疑問，阿司匹林是有效價(jià)廉且不良反應(yīng)較小的防治心血管疾病的藥物。

擴(kuò)張血管藥物擴(kuò)血管藥物是糖尿病性周圍血管病變治療中非常常用并且重要的一個(gè)方面。從理論上講，此類藥物可以增加缺血區(qū)的血供，但在具體臨床運(yùn)用時(shí)，我們也會觀察到另外一種情況，即病變部位的血管閉塞嚴(yán)重，病變血管自身失去了對擴(kuò)血管藥物的反應(yīng)能力，致使藥物只能擴(kuò)張相對病變較輕的血管，而對幾乎完全閉塞的血管無作用，導(dǎo)致本來就不多的血流流向被擴(kuò)大的血管而出現(xiàn)“竊血現(xiàn)象”，加重病變程度和臨床癥狀。所以，對擴(kuò)血管藥物的使用要根據(jù)具體情況，靈活選擇。目前在臨床上應(yīng)用較多并且療效較好的擴(kuò)血管藥物是激肽釋放酶和前列腺素E₁。

抗氧化應(yīng)激藥物治療糖尿病血管/神經(jīng)病變

氧化應(yīng)激與糖尿病血管病變的關(guān)系是2000年以來研究較多的話題之一。氧化應(yīng)激引起的胰島素抵抗和自由基對胰島β細(xì)胞的直接和間接損傷，成為2型糖尿病的發(fā)病機(jī)理之一。氧化應(yīng)激成為損傷β細(xì)胞、加重胰島素抵抗以及導(dǎo)致各種血管并發(fā)癥發(fā)病中的共同通路。

大量研究表明，氧化應(yīng)激可能是糖尿病血管并發(fā)癥的始動(dòng)因素。糖尿病狀態(tài)下產(chǎn)生大量活性氧(ROS)，活性氧通過激活多種途徑參與一系列生物效應(yīng)，包括細(xì)胞的生長、凋亡、遷移，炎性分子的表達(dá)，基質(zhì)成分的調(diào)控，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，平滑肌細(xì)胞增生、遷移，細(xì)胞外基質(zhì)增生，血管通透性增加，新生血管形成，血管舒縮功能紊亂等一系列病理生理改變，引起糖尿病血管并發(fā)癥。

中醫(yī)藥辨證論治糖尿病足

氣陰兩虛，脈絡(luò)瘀阻證癥狀：患肢麻木、疼痛，狀如針剌，夜間尤甚，痛有定處，足部皮膚暗紅或見紫斑，或間歇跛行；或患足肉芽生長緩慢，四周組織紅腫已消；舌質(zhì)紫黯或有瘀斑，苔薄白，脈細(xì)澀，趺陽脈弱或消失，局部皮溫涼。治法：行氣活血、化瘀止痛。方藥：生脈散合血府逐瘀湯加減，太子參、麥冬、五味子、桃仁、紅花、川芎、當(dāng)歸、生地、赤芍、枳殼、地龍、川牛膝。

足部皮膚暗紅重，患肢皮膚發(fā)涼，加桂枝、細(xì)辛、元胡；疼痛劇烈，加乳香、沒藥；瘀重者，加全蝎、水蛭。

濕熱毒盛證癥狀：患足局部漫腫、灼熱，皮色潮紅或紫紅，觸之患足皮溫高或有皮下積液、有波動(dòng)感，切開可溢出大量膿液，嚴(yán)重時(shí)可累及全足及小腿，舌質(zhì)紅絳，苔黃膩，脈滑數(shù)。趺陽脈可觸及或減弱，局部皮溫偏高。治法：清熱利濕，活血解毒。方藥：四妙勇安湯加減，金銀花、玄參、當(dāng)歸、牛膝、黃柏、連翹、地丁、桔梗。

熱甚加蒲公英、冬青、虎杖：濕重加車前予、澤瀉、薏苡仁：肢痛加白芍、木瓜、海桐皮。

氣血虧虛，濕毒內(nèi)蘊(yùn)證癥狀：神疲乏力，面色蒼黃，氣短懶言，口渴欲飲，舌淡胖，苔薄白，脈細(xì)無力。患肢疼痛明顯，局部紅腫，間歇性跛行，或見瘡口膿汁清稀較多，經(jīng)久不愈，趺陽脈搏動(dòng)減弱或消失。治法：益氣養(yǎng)血，清化濕毒。方藥：當(dāng)歸補(bǔ)血湯合二妙散加減，生黃芪、當(dāng)歸、黨參、土茯苓、土貝母、黃柏、薏苡仁、天花粉、皂角刺。

濕熱明顯，加用牛膝、蒼術(shù)：肢麻者，加用赤芍、桃仁、丹參、地龍活血通絡(luò)。

肝腎陰虛、痰瘀互阻證癥狀：腰膝酸痛，雙目干澀，耳鳴耳聾，手足心熱或五心煩熱，肌膚甲錯(cuò)，口唇舌暗，或紫暗有瘀斑，舌瘦苔膩，脈沉弦。局部見病變已傷及骨質(zhì)、筋脈。潰口色暗，肉色暗紅，久不收口。治法：調(diào)補(bǔ)肝腎，活血化瘀祛痰。方藥：六味地黃丸加減，熟地、山藥、山萸肉、丹皮、茯苓、三七粉、鹿角片、地龍、穿山甲、枳殼。

若口干、脅肋隱痛不適，加生地、白芍、沙參；腰膝酸軟、舌紅少苔者，加用懷牛膝、女貞子、旱蓮草。

脾腎陽虛、經(jīng)脈不通證癥狀：腰膝酸軟，晨寒肢冷，耳鳴耳聾，大便溏，肌瘦乏力，肌膚甲錯(cuò)，舌淡暗，脈沉細(xì)澀。局部見病變已傷及骨質(zhì)、筋脈，下肢發(fā)涼，皮溫下降，潰口色暗，久不收口，趺陽脈搏動(dòng)減弱或消失。治法：溫補(bǔ)脾腎，活血通脈。方藥：金匱腎氣丸加減，熟地、山藥、山萸肉、黃精、枸杞、三七粉(沖)、水蛭粉(沖)、桂枝、制附子、地龍、穿山甲。

肢端不溫，冷痛明顯者，加制川烏、制草烏、木瓜；氣虛明顯者，重用黃芪：大便干不通，加肉蓯蓉、火麻仁。

糖尿病周圍血管疾病的血管腔內(nèi)介入治療

運(yùn)用藥物治療，貫穿周圍血管疾病防治的始終，但一般多在改善微血管和微循環(huán)障礙的藥物治療上，而對大血管重建方面重視不夠。

傳統(tǒng)的傷口處理、植皮整形等局部治療是一般性的外科治療，雖然能夠清除壞死組織，但僅能解決局部問題。患者下肢動(dòng)脈血管的嚴(yán)重狹窄或閉塞使得糖尿病足病情不斷發(fā)展，最終導(dǎo)致下肢缺血壞死。為了避免這種情況的發(fā)生，最重要的是在足部潰爛之前解決下肢大血管的閉塞問題，提高足部血流灌注量。血管再造術(shù)是治療糖屎病足大血管病變的重要方法，常用的有血管搭橋術(shù)、動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)等。而這些手術(shù)操作大多僅能治療直徑>2mm的大血管，對直徑≤2mm的小血管和微血管(即腘動(dòng)脈以下的血管)同樣沒有很好的方法，而且有創(chuàng)治療造成的創(chuàng)口在糖尿病人身上往往極難愈合。