植物雌激素與器官纖維化的研究

長期應用激素替代治療ERT所帶來的危險性相對增加天然的植物雌激素作為一種甾體激素以外的性激素替代物引起了人們的廣泛關注。研究表明植物雌激素在改善圍絕經期癥狀、降低血脂水平、防止骨質疏松、預防尿失禁等方面有著有益作用并且對于動脈粥樣硬化、腎臟纖維化、肝纖維化有預防作用。由于其臨床應用不良反應小相信其在疾病的防治方面有著更廣闊的臨床應用前景。現就植物雌激素與器官纖維化的研究進展綜述如下。

慢性纖維化疾病的病因千差萬別但發病機制卻有本質上的相同之處。動脈粥樣硬化的血管平滑肌細胞VSMC、心臟纖維化的心肌成纖維細胞C、腎小球硬化癥的腎小球系膜細胞GMC、肝纖維化的肝星狀細胞HSC這種類型細胞在結構和功能上有許多共同特性包括隨著基質蛋白的沉積引起的細胞生物學的改變。

植物雌激素與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化為大/中動脈內膜局限性增厚中膜平滑肌細胞遷移至內膜并大量增殖伴膠原、蛋白多糖等多種細胞外基質ECM分泌和積累其深部富含壞死組織碎片、細胞組分及脂質。研究證明動脈中膜平滑肌細胞向內膜下遷移及其表型改變進而大量增殖和形成肌源性泡沫細胞是動脈粥樣硬化形成過程中的重要病理改變。平滑肌細胞在形態上有兩種表型即收縮型和合成型。合成型細胞可增殖及分泌多種ECM如膠原和彈性蛋白。

植物雌激素與腎小球硬化/腎間質纖維化

各種原因引起的慢性腎臟疾病發展為終末期腎衰竭其實質是腎臟纖維化和硬化。近年研究揭示炎癥細胞浸潤、腎臟固有細胞在纖維化生長因子、細胞因子等作用下發生表型改變是腎臟纖維化的重要機制。系膜細胞是腎小球內平滑肌細胞它可以合成釋放致炎癥細胞因子、PDG。系膜細胞對損傷的反應是細胞增殖、發生表型改變并產生ECM。腎小球基質成分的改變反過來又可能影響系膜細胞進一步促使其增殖和轉化。

有研究發現大豆異黃酮對單側輸尿管梗阻大鼠腎間質纖維化有一定的抑制作用。在對照組梗阻腎中發現單側輸尿管梗阻大鼠術后5～天TGβ1mRNA的表達量維持在較高的水平同時伴隨著梗阻腎腎間質纖維化程度逐漸加重兩者相關性較顯著。在本實驗中給單側輸尿管梗阻大鼠喂食大豆異黃酮發現大豆異黃酮對TG-β1mRNA的表達具有一定的抑制作用。同時在本實驗中還發現大豆異黃酮可在轉錄水平抑制TG-β1的表達進而延緩了腎間質纖維化的發展。其他實驗證實大豆異黃酮抑制單側輸尿管梗阻大鼠梗阻腎腎間質細胞和成纖維細胞增生和分泌的作用進而延緩了腎小管-間質纖維化。

體外研究表明培養的腎小球系膜細胞GMC在壓力或牽拉后會促進增殖和ECM產生并可導致腎小球硬化異黃酮和木脂體可通過抑制酪氨酸激酶途徑抑制系膜細胞增殖從而減輕腎損害。

植物雌激素與肝纖維化

研究表明植物雌激素對預防心血管疾病、骨質疏松、乳腺癌、前列腺癌以及調節生殖功能等具有明顯的作用。并且對于動脈粥樣硬化、腎臟纖維化有防治作用。其作用機制是可以通過過抑制動脈粥樣硬化時合成的動脈中膜平滑肌細胞以及腎臟纖維化時的細膜細胞來抑制器官纖維化同時植物雌激素的抗氧化作用也在其中發揮作用。由于纖維化發病的相似性推測植物雌激素也可能通過同樣作用來對抗肝纖維化的形成。