家族性遺傳性發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙研究進(jìn)展

何瑜玢(綜述) 潘松青(審校)

發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙是一類以發(fā)作性肢體不自主運(yùn)動(dòng)和軀體姿態(tài)異常,不伴有意識(shí)障礙為特征的疾病。臨床上主要有兩類:運(yùn)動(dòng)誘發(fā)型, 稱為發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性舞蹈手足徐動(dòng)癥(paroxysmal kinesigcnic chmeoathetosis, PKC), 近幾年稱之為發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(paroxysmal kinesigcnic dyskinesias,PKD);非運(yùn)動(dòng)誘發(fā)型,稱為發(fā)作性肌張力障礙性舞蹈手足徐動(dòng)癥或發(fā)作性非運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(paroxysmal dystonic choreoathetosis or paroxysmal non-kinesigenic dyskinesias,PDC/PNKD)[1,2]。發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙是發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙中最常見的類型, 可呈散發(fā)性、家族性和繼發(fā)性3 種類型,其中家族性報(bào)道并不多見。通過PUBMED、CNKI 和SCIE 數(shù)據(jù)庫檢索到近十年國內(nèi)外共報(bào)道家族性PKD 家系63 個(gè), 國內(nèi)家系24 個(gè);國外家系39 個(gè), 國外以復(fù)雜型PKD 家系居多, 多伴有不同類型的癲癇間、非熱性和熱性嬰兒驚厥或偏頭痛;國內(nèi)多見于單純型PKD 家系[3]。 現(xiàn)綜述如下:

1 臨床表現(xiàn)

散發(fā)性PKD 多找不到原因, 稱為原發(fā)性PKD;家族性呈常染色體顯性遺傳,外顯可不完全[4];繼發(fā)性PKD 可見于多發(fā)性硬化、腦血管病、腦外傷、甲狀腺功能亢進(jìn)、原發(fā)性甲狀旁腺功能低下、糖尿病、低血糖及人類免疫缺陷病毒(H IV)感染等[5,6]。根據(jù)是否合并其他疾病, 可分為復(fù)雜型和單純型,復(fù)雜型多伴有不同類型的癲癇間、非熱性和熱性嬰兒驚厥或偏頭痛;單純型PKD 家系不伴有其他疾病。PKD一般在兒童期或是青春期早期起病, 發(fā)病年齡范圍3 ～33歲,平均發(fā)病年齡8.8歲。男性多見,男女患者之比為3 ～4∶1。靜止?fàn)顟B(tài)下突然運(yùn)動(dòng)易誘發(fā)發(fā)作[7], 發(fā)作前部分患者可有先兆,如發(fā)麻、緊張感和其它奇怪的感覺,發(fā)作時(shí)患者神智清楚,表現(xiàn)為肌張力障礙、舞蹈癥、手足徐動(dòng)癥、投擲樣動(dòng)作等不自主運(yùn)動(dòng)。多累及一側(cè)肢體, 可波及對(duì)側(cè), 面、舌、軀干肌肉可同時(shí)受累。發(fā)作持續(xù)時(shí)間短(幾秒到數(shù)分鐘), 多數(shù)不超過1 min。發(fā)作次數(shù)不定, 最多可達(dá)100 次/d,隨年齡增長發(fā)作頻率和程度逐漸減輕[8];神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常體征;神經(jīng)影像學(xué)、腦電圖和病理檢查多正常;使用抗驚厥藥物有良好效果[9]。2004 年Brumo 等制定的原發(fā)性發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(PKD)新的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:發(fā)作由運(yùn)動(dòng)觸發(fā);發(fā)作持續(xù)時(shí)間短,不超過1 min;發(fā)作時(shí)意識(shí)清楚, 無疼痛感覺;神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常, 排除其他器質(zhì)性疾病;抗癲癇間藥物治療有效;無家族史者,多在1～20 歲發(fā)病;若有家族史,發(fā)病年齡范圍可放寬[10]。 2009 年劉鼎等應(yīng)用由T sai 等在Heiman,Rabinow itz 和Yang 的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改進(jìn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)研究方法首次提出中國單純型PKD 家系存在遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象, 而伴發(fā)其他疾病的復(fù)雜型PKD 在臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)上均未發(fā)現(xiàn)遺傳早現(xiàn)。遺傳早現(xiàn)被定義為在某些遺傳性疾病中出現(xiàn)的病癥在逐代傳遞過程中發(fā)病年齡越來越早, 癥狀越來越重的一種現(xiàn)象[11]。他們分析國內(nèi)外無其他類似報(bào)道的原因在于PKD本身發(fā)病率低, 發(fā)病年齡相差小,國外單純型家系少,因此缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)效應(yīng)意義, 并指出PKD 的遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象可能并不具有普遍性, 伴有遺傳早期的PKD 可能只是PKD 中的一個(gè)亞型, 與種族或單純型有關(guān),關(guān)于PKD 的遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象還需要在臨床工作中不斷觀察總結(jié), 并尋找其生物學(xué)機(jī)制。 PKD臨床上極易誤診為癲癇間、原發(fā)性肌張力障礙或癔病等, 因此我們?cè)谂R床工作中要不斷加深對(duì)PKD 臨床表現(xiàn)的認(rèn)知。

2 發(fā)病機(jī)制

關(guān)于PKD 的發(fā)病機(jī)制尚不清楚, 主要爭論集中在基底節(jié)病變、癲癇間學(xué)說和離子通道障礙, 近幾年學(xué)者們不斷從神經(jīng)影像學(xué), 分子生物學(xué), 腦電圖方面尋找支持這3 種可能的病理生理機(jī)制的依據(jù), 目前報(bào)道主要有以下3 個(gè)方面:

2.1 基底節(jié)病變 Kerteszz 根據(jù)其發(fā)作時(shí)的特征性表現(xiàn)或正常的EEG 推測(cè)PKC 與多巴胺能系統(tǒng)的功能異常有關(guān), 可能是由于錐體外系和一些聯(lián)系通路的不成熟而陣發(fā)性的脫離紋狀體控制產(chǎn)生的一種釋放現(xiàn)象[12], 目前已得到了神經(jīng)影像學(xué)方面的相關(guān)支持, 有學(xué)者利用(99m)Te 乙基半胱氨酸二聚體(ethyl cysteinate dimer, ECD)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層(single photonussion computed tomogaphy, SPECT)對(duì)發(fā)作時(shí)和發(fā)作間期基底節(jié)區(qū)域腦血流灌注檢測(cè)發(fā)現(xiàn):發(fā)作時(shí)發(fā)作肢體對(duì)側(cè)基底節(jié)區(qū)域腦血流灌注增高[13], 而發(fā)作間期雙側(cè)尾狀核血流呈低灌注[14];因此推測(cè)PKD 患者的基底節(jié)區(qū)血供障礙, 導(dǎo)致基底節(jié)功能異常, 從而出現(xiàn)肌張力障礙等臨床表現(xiàn)。

2.2 癲癇間學(xué)說 本病呈突發(fā)、短暫和無進(jìn)展性,且合并癲癇間或有癲癇間家庭史的病例較普通人群高,部分患者發(fā)作期和發(fā)作間期有癲癇間樣放電、抗癲癇間藥物有效, 故本病與癲癇間可能有共同的生物學(xué)基礎(chǔ)和離子通道缺陷, 被認(rèn)為具有癲癇間性質(zhì), 系皮質(zhì)下癲癇間或反射性癲癇間[15～18]。

2.3 離子通道學(xué)說 大部分病例試用苯妥英鈉、卡巴西平、托吡酯、拉莫三嗪等多種抗癲藥物, 發(fā)作均獲得完全控制, 而這些抗癲藥物均具有阻滯鈉離子通道的作用,本病可能系鈉離子通道障礙所致[19～20]。 離子通道學(xué)說被認(rèn)為是PKD 最可能的一種發(fā)病機(jī)制。已報(bào)道的16 號(hào)染色體PKD 位點(diǎn)區(qū)域中, 有離子通道相關(guān)基因:編碼鈉離子載體蛋白的S LC54A2、SLC6A5 和SGLT2、編碼ATP 結(jié)合位點(diǎn)蛋白的ABCC11 和ABCC22 及編碼鈉離子載體的基因CNGB1[21]。但是,Kikuchi 等最近對(duì)該區(qū)域內(nèi)157 個(gè)候選基因共1563 個(gè)外顯子基本囊括該區(qū)域內(nèi)幾乎所有蛋白編碼基因和區(qū)域外的4 個(gè)離子通道相關(guān)基因(CACNG3,SCNNIB, SCNNJG 和CNGB1)進(jìn)行突變分析并無陽性發(fā)現(xiàn)[22];Du 等對(duì)CACNG3,IL4R 和ABCC11 等基因的研究獲得的同樣也是陰性結(jié)果。因此還有待進(jìn)一步研究離子通道學(xué)說, 探討PKD 患者是否存在突變的離子通道相關(guān)基因。

3 PKD 疾病基因相關(guān)位點(diǎn)研究現(xiàn)狀

由于PKD 的發(fā)病機(jī)制爭議很多, 學(xué)者們?cè)噲D通過遺傳學(xué)研究來認(rèn)識(shí)PKD 的發(fā)病機(jī)制,研究表明PKD 可呈散發(fā)或呈常染色體顯性遺傳并有易變的外顯率為家族型特征;在不同人群的多個(gè)PKD 家族中發(fā)現(xiàn)它與16p12-q12 或16q13-q22 有關(guān)聯(lián), 這意味著PKD 有遺傳異質(zhì)性[24]。

國外報(bào)道已經(jīng)進(jìn)行的遺傳定位的絕大多數(shù)家系屬于復(fù)雜型PKD, 約占85%, 報(bào)道了兩個(gè)比較成熟的復(fù)雜型PKD疾病基因相關(guān)位點(diǎn),分別是伴發(fā)嬰兒驚厥的復(fù)雜型PKD 家系,定位于EKD1(定位在D16S3100 和D16S771 之間18 cM的區(qū)域,即定位在16p11.2-q11.2)[25]和伴發(fā)全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作性癲癇間的復(fù)雜型PKD 家系, 定位于EKD2(定位在16q13-22.1)[26],雖然兩者同位于16 號(hào)染色體長臂上, 但位點(diǎn)區(qū)域并無重疊,Spacey 等對(duì)1 個(gè)英國單純型PKD 家系進(jìn)行了連鎖分析,發(fā)現(xiàn)在已知的2 個(gè)PKD 位點(diǎn)區(qū)域均無明顯信號(hào),于是提出可能存在第3 個(gè)PKD 位點(diǎn)(EKD3)[27], 但尚未提出新的疾病基因相關(guān)位點(diǎn)的具體定位。Kikuchi T 等對(duì)7 個(gè)PKD 家族進(jìn)行遺傳學(xué)研究, 證實(shí)疾病相關(guān)基因位點(diǎn)在16p11-q21 區(qū)域,但是對(duì)157 個(gè)候選基因進(jìn)行突變分析, 僅發(fā)現(xiàn)SCNNIG 和ITGAL 可能是PKD 的致病基因, 未發(fā)現(xiàn)其他陽性基因[28]。國內(nèi)報(bào)道主要對(duì)單純型家族性PKD 有基因研究,有學(xué)者報(bào)道PKD 疾病的主要致病基因位于16p12.1-q12 區(qū)域約19.34厘米[23];周瑾瑕等對(duì)兩個(gè)單純型PKD 家系基因連鎖分析得出單純型PKD 家系存在除EKD1 和EKD2 外新的疾病基因位點(diǎn)[29], 但示提出新的疾病基因相關(guān)位點(diǎn)的具體定位。2009 年劉鼎等對(duì)其中一個(gè)患者較多的家系進(jìn)行遺傳學(xué)研究報(bào)道單純型PKD 家系的致病基因定位于3q28-29 的D3S1314 和D3S1265 之間10.2 cM 區(qū)域, 不同于EKD1 和EKD2,是一個(gè)新的PKD 致病基因位點(diǎn), 同時(shí)發(fā)現(xiàn)該區(qū)域存在一簇與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育相關(guān)的基因:FGF12、HES1、ATP13A3/ATP13A4 和HRASLS, 未發(fā)現(xiàn)明確的離子通道相關(guān)基因[30]。2010 年, 有文獻(xiàn)報(bào)道PKD 的疾病基因相關(guān)位點(diǎn)處于16 號(hào)染色體的著絲粒區(qū)域, 定位在D16S3093和rs9933187 之間即16p 11.2-q12.1 的6.2 cm 區(qū)間[31], 縮短了致病基因區(qū)域, 對(duì)PKD 的相關(guān)位點(diǎn)的研究有了進(jìn)步。有研究表明, 良性家族性嬰兒驚厥、嬰兒驚厥和發(fā)作性舞蹈手足徐動(dòng)癥經(jīng)連鎖分析證實(shí), 它們的基因都定位于16p12-q12;其基因也定位于16p12-q11.2(D16S3133 與D16S3137之間)[32], 提示在16 號(hào)染色體著絲粒周圍區(qū)域可能存在著一個(gè)基因家族, 它們是多種發(fā)作性疾病的致病基因, 這些疾病之間可能存在相關(guān)性,16 號(hào)染色體著絲粒區(qū)域幾個(gè)重復(fù)區(qū)域及重組區(qū)域的發(fā)現(xiàn)支持這種假說[33], 故關(guān)于復(fù)雜型PKD, 與伴發(fā)疾病之間的基因相關(guān)性有待進(jìn)一步的研究。

目 前, 有報(bào)道位于16 號(hào)染色體著絲粒周圍區(qū)域編碼或控制離子通道功能的基因[ 包括ATP2AI,S RCAP(Snf2-related CBP activator protein), STX4A, GPT2(glutamic pyruvate transaminase 2), adenylate syclase 7,GNA01,CNCG3L,GNAO1 等][24], NHE5[34], FGF12[35～36]、AT P13A4[37]以及基底節(jié)功能相關(guān)的基因[38]可能是PKD 的重要候選基因, 我們可以對(duì)這些候選基因進(jìn)一步檢測(cè)并尋找更有可能的相關(guān)疾病基因。

總而言之, 近幾年對(duì)PKD 疾病基因相關(guān)位點(diǎn)的研究得到越來越多的關(guān)注, 但是仍未克隆出治病基因, 目前的疑惑在于它是否還有其他致病基因位點(diǎn)? 單純型和復(fù)雜型PKD的致病基因位點(diǎn)是否一致? 復(fù)雜型PKD 中PKD 與其伴發(fā)疾病的分子生物學(xué)方面有何相關(guān)性? 這些問題的解決可能有助于PKD 發(fā)病機(jī)制的研究、致病候選突變基因的篩選和致病基因克隆, 這些疑惑都值得并等待著我們?nèi)ヌ接憽?/p>

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