2010年全國器官移植學術會議紀要

黃麗萍

由中華醫學會器官移植學分會主辦、山西省第二人民醫院承辦的2010年全國器官移植學術會議于10月15—17日在山西省太原市召開，來自全國各地800余名專家和代表參加了本次器官移植盛會。共收到來自87家具有器官移植資質醫院的710篇交流論文，除外大會主題報告，交流論文主題涉及器官捐獻、腎移植、肝移植、心肺移植、小腸移植、腹腔器官聯合移植、腹腔多器官簇移植的臨床和實驗研究及移植護理等。

1 移植規范和器官捐獻

受衛生部黃潔夫副部長委托，劉勇處長為大會作了《中國器官移植事業面臨的挑戰與對策》的重要報告。他肯定了我國器官移植事業在快速發展過程中所取得的成就，特別是近3年來，國家器官移植管理條例和器官移植準入制度的實施，我國臨床器官移植工作正逐步走向合法化、正規化、規范化和國際化。在這過程中，仍然存在著一些不規范甚至違法現象，嚴重影響我國在國際上的聲譽和我國器官移植的健康發展。因此，衛生部將繼續加強對器官移植工作，尤其是親屬活體移植的監督和管理，嚴格執行器官移植準入制度、器官移植登記制度和“飛行”檢查制度，嚴厲打擊器官移植旅游、器官買賣等違法行為;同時積極推動心死亡器官捐獻(donation after cardiac death，DCD)。衛生部和中國紅十字會總會已啟動了我國10個省市DCD的試點工作。

本次會議從各個角度對最受關注的器官來源解決方案進行了探討，焦點集中在DCD器官的獲取，從立法、實施的可能性和臨床應用的經驗等方面進行了較為深入的討論。

中華醫學會器官移植學分會副主任委員劉永鋒做了“心死亡供者器官臨床應用現狀”的專題報告，介紹了全球范圍內各個地區的心死亡判定標準，DCD器官使用的情況和相應的移植效果。

中華醫學會器官移植學分會副主任委員陳忠華報告了“環球器官短缺移植危機解決方案及實踐心得”，詳細介紹了器官短缺引發的社會問題和其他國家器官捐獻狀況，以及WHO 2010年7月6日在日內瓦會議發布的“4D(development donation from deceased donors)”戰略計劃。

唐孝達就DCD器官是否值得應用及其進展提出了思考:(1)DCD器官是否值得應用?(2)是否應動員透析等待的患者接受DCD?DCD腎移植是否比透析等待腦死亡器官捐獻具有更多益處?(3)如何使損傷最小化?

朱有華介紹了DCD器官獲取與保存臨床應用的相關問題:首選機械灌注保存，篩選研發更適合的灌注保存液，優選保存溫度，研發更有效的灌注機械設備。鄭樹森介紹了1例DCD肝移植的成功實施經驗。陳靜瑜介紹了國際標準化腦死亡供肺的獲取和應用以及1例DCD肺移植的成功經驗。

為配合衛生部和中國紅十字會總會DCD的試點工作，本次大會特設了“中國器官捐獻臨床實踐——戰略與戰術專題研討會”，從實際案例出發，深入討論了我國器官捐獻中亟待解決的政策、法規、指南、流程及技術等相關問題。討論會吸引了眾多與會代表，討論氣氛濃烈。

2 腎移植排斥反應的診斷和治療

提高腎移植術后排斥反應的診斷與治療水平依然是臨床關注的主題之一。陳江華等介紹了現代系統分子生物學技術如基因、蛋白質、代謝組學方法，尿液生物標志物檢測，現代影像學技術如超聲造影、血氧水平依賴的MRI、彌散MRI等方法?？笻LA抗體和抗主要組織相容復合物Ⅰ類鏈相關基因A(major histocompatibility complex classⅠchain-related gene A，MICA)抗體在腎移植受者體液性排斥反應中的作用多個中心研究結果基本一致。張明認為抗HLA抗體與抗MICA抗體的出現沒有相關性，兩者是獨立的危險因素。孫啟全認為循環內皮細胞抗體(antiendothelial cell antibody，AECA)在腎移植后超急性排斥反應、急性排斥反應中均起著重要的作用，AECA陽性的急性排斥反應往往伴有嚴重的血管病變，預后較差，新產生的AECA較之術前預存的AECA與移植后排斥反應相關性更強，常規監測AECA有助于預測急性排斥反應和判斷排斥反應預后。

石炳毅介紹了靶向B細胞預防和治療體液性排斥反應:(1)去除和封閉抗供者特異性抗體;(2)阻止和延緩抗體介導的組織損傷;(3)抑制和清除B細胞和(或)漿細胞。解放軍第309醫院全軍器官移植中心和華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院器官移植研究所各介紹了1例蛋白酶體抑制劑硼替佐米在腎移植后體液性排斥反應治療中的經驗。

王祥慧提出現階段中國腎移植受者移植后早期面臨的移植物功能延遲恢復、急性排斥反應，急性體液性排斥反應、亞臨床急性排斥反應等風險可能影響腎移植預后或移植器官中長期存活率，并加劇了供器官短缺，積極的應對策略應該將“防線”更加前移，選擇合理有效的誘導治療，個體化優化腎移植后早期免疫抑制策略是重要環節。馬麟麟報告了國內外各類抗體的使用種類和相關的指南，提出抗體使用原則:醫療安全第一，嚴格遵守使用說明;不存在禁忌證和可能引發不良反應的并發癥;提供安全、平穩的治療環境為目的，以患者的良好耐受為原則;免疫高危患者應選擇利于控制危險因素的制劑。楊華等報告注射用單克隆抗體Ⅰ期臨床試驗，腎移植受者無首劑反應和細胞因子釋放綜合征，在推薦的安全劑量范圍內不增加腎移植術后不良事件的發生率。黃洪鋒等通過人體內藥動學－藥效學研究認為重組抗CD3人源化單克隆抗體有望成為一種抗排斥反應能力強、免疫原性和毒副作用小的急性排斥反應治療用藥。

凌建煜等認為腎移植術后早期(1年內)停用鈣調磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)藥物明顯增加急性排斥反應發生率;對于出現移植腎功能減退的蛋白尿患者，在排除移植物排斥反應的前提下，應逐步停用CNI藥物，停藥后移植腎功能均好轉;對腎移植受者撤除CNI時應特別慎重;CNI撤除前行移植腎穿刺活組織檢查是重要的參考依據。張偉杰等報告了腎移植術后主動轉換為以西羅莫司(sirolimus)為基礎的免疫抑制方案的4年臨床研究結果:移植6個月后撤除CNI是安全的，不增加急性排斥反應風險;對于抗HLA抗體強陽性者撤除CNI轉換為以西羅莫司為基礎的免疫抑制方案療效有限;撤除環孢素對蛋白尿及遠期移植腎功能的影響有待于大樣本的研究證實。沒有發現CNI節約劑地爾硫卓和中藥五酯制劑對腎移植受者移植后近期有確切的不良作用。王長希等通過分析CYP3A5、CYP3A4基因多態性及MDR1基因多態性與他克莫司血藥濃度和藥物代謝及地爾硫卓關系得出結論:CYP3A5表達型可提高他克莫司對地爾硫卓的敏感性;對于CYP3A5非表達型患者，地爾硫卓節約作用不明顯。聶峰報告了腎移植受者口服他克莫司聯用五酯片1年效果觀察，結果表明，服用五酯片后 1、3、6、12個月時他克莫司的口服劑量顯著減少;服用1年后移植腎功能、急性排斥反應、肺部感染發病率相似。

季曙明報告:腎小球足細胞損傷導致腎小球濾過屏障的異常是腎移植后蛋白尿發生的重要機制;雷公藤對足細胞損傷具有很強的修復和保護作用。文定軍報告:移植腎活組織檢查能客觀地反映慢性移植物腎病(chronic allograft nephropathy，CAN)的病理變化;Smad7和Foxp3與CAN的發生發展緊密相關，是檢測CAN的一個不錯的無創指標;Smad7可能通過某種機制調控Foxp3的表達。

范昱報告了腎移植術后早期抗體誘導治療后，微小病毒感染對骨髓紅細胞系前體細胞和早幼紅細胞有損害作用，影響紅細胞集落生長和成熟，最終導致骨髓紅細胞系增生受抑。大劑量靜脈用免疫球蛋白療效確切。

陳立中等報告，腎移植受者5%～10%BK病毒相關性腎病發生于移植后1年內，臨床病程隱匿，臨床表現類似排斥反應，病程不可預知，移植物功能丟失50%～70%。減少免疫抑制劑后尿Decoy細胞計數以及血漿、尿BK病毒DNA水平均明顯降低，移植腎功能有所恢復。

田野通過3708例次腎移植回顧分析發現50%的腎移植后發生泌尿系腫瘤患者腎移植前使用過含馬兜鈴酸的藥物，臨床應重視術后無痛性肉眼血尿和長期鏡下血尿的分析。

我國的活體供腎移植在手術技術和術后供受者的隨訪技術方面日趨成熟，關注供者的安全和受者的長期存活以及供受者的心理健康依然是本次會議交流的熱點問題。南京醫科大學第一附屬醫院和北京大學第三醫院分別介紹了腹腔鏡活體取腎的經驗。薛武軍報告的單中心經驗提出供受者“風險受益比”評估方法。

石炳毅報告中國腎移植科學登記系統2010年上半年數據狀況:共有122家具有資質的移植中心上報了數據，計2598例腎移植手術，其中尸腎移植2249例(占86.6%)。數據庫存在一些問題導致全國數據的科學利用無法實現，為此提出了相應的解決方法。

趙明介紹了《KDIGO臨床實踐指南:腎移植受者的診治》。鄭克立詳細介紹了器官移植后妊娠的適應證和風險等。譚建明主要介紹了骨髓間充質干細胞應用于移植領域的臨床試驗。明長生、馬潞林、劉樹榮等分別介紹了胰腎聯合移植手術的注意事項及術式的選擇。

3 肝移植

肝移植手術技術涉及背馱式肝移植、親屬活體肝移植、劈裂式肝移植、自體肝移植、Habib刀的使用、兒童肝移植等多方面的手術技術的總結和經驗介紹。

我國學者制訂了更適合中國肝癌患者的肝移植納入標準如杭州標準、復旦標準、三亞共識等。浙江大學醫學院附屬第一醫院、第二軍醫大學東方肝膽外科醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院、中山大學附屬第一醫院等肝移植中心對超過米蘭標準的肝移植均取得了比較好的療效。

肝移植術后乙型肝炎復發與術前有無合并肝細胞癌、術前病毒負荷、術前有無進行有效的抗病毒治療密切相關，通過建模可以高效敏感預測肝移植術后乙型肝炎復發風險，合理選擇受者和手術時機，以及指導個體化圍手術期處理。

由于供肝來源短缺，親屬活體肝移植和邊緣供肝的臨床應用日益增多，隨之而來更多的倫理學問題和技術問題，鄭樹森、王學浩、沈中陽、米凱等對活體供肝和受者術式的選擇等從生物學、法律、倫理、醫療技術層面介紹了寶貴經驗。朱志軍介紹了使用邊緣供肝的經驗。湯曉寅等分析活體部分供肝移植術后他克莫司的代謝特點與臨床應用:成人活體右半肝移植術后他克莫司的早期用量約相當于尸體全肝的70%左右，隨著植入供肝的不斷再生，至術后28 d可基本接近尸肝移植水平。王凱通過肝移植術中門靜脈壓力的實時監測，評估門靜脈壓力對活體肝移植中因供肝體積相對過小引起的門靜脈過度灌注的影響。門靜脈壓力與肝臟再生速度具有顯著相關性，適當高門靜脈壓力(15～20 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)有利于肝臟再生;大體積移植物能夠較好地耐受適度門靜脈高壓對其功能恢復的影響。米凱等認為盡量避免過度的肝切除，保證供者更多的殘肝量;重視供者術后早期肝功能指標的監測，及時糾正凝血功能紊亂。嚴律南報告小肝綜合征防大于治，重在預防及移植前評估和移植方案的確立;選擇身高、體質量略大于受者的供者，血型相符，沒有肝炎背景和肝功能正常，除外脂肪變(脂肪變≥30%或大泡脂肪變＞10%)。他們首次建立中國大陸地區成人的標準肝體積計算公式:標準肝體積=11.508×體質量(kg)+334，以準確預測供肝體積，既保證供者的安全，又降低受者小肝綜合征的發生率。

丁義濤采用內科基礎治療和人工肝(包括生物人工肝)治療64例危重終末期肝病，58例成功過渡到肝移植，2例經組合型人工肝治療好轉，未進行肝移植;58例肝移植受者除圍手術期死亡2例，其余1年存活率為89.7%，3年存活率為77.6% 。因此人工肝和肝移植聯合治療能從根本上逆轉危重終末期肝病患者預后。

董輝報告肝移植受者移植肝中央靜脈炎可能與頑固性發作排斥反應、免疫抑制耐受以及慢性移植物失功有關。

李元新介紹了腹腔多器官簇移植的新概念:腹腔內或腹膜外3個或3個以上在解剖和功能上相互關聯的臟器以整塊(en-bloc)、一串器官簇(cluster)方式移植，擁有共同的動脈供血通道和靜脈流出通道;有器官功能替代全面和保持器官間正常解剖生理結構特點;該概念與腹部多個器官聯合移植概念不同。

4 心肺移植及小腸移植

王春生報告了中國心臟移植發展近況，截至2010年7月，全國共完成心臟移植近900例，主要集中在近10年，由5～6個移植中心完成。心臟移植尚有巨大潛力未拓展。我國各類心臟病致心力衰竭的患病率為0.9%，35～74歲的成年人中有400萬心力衰竭患者，而年心臟移植數量僅不到150例，遠不能滿足需求。除了供者不足，我國有限的供者資源尚未得到充分利用。移植后排斥反應的診斷治療缺乏規范，心肌活組織檢查是診斷和治療急性排斥反應的基礎，國內的活組織檢查率普遍不高，影響排斥反應的發生率報道，相應的文獻數據、治療經驗也缺乏科學性與可信度。存活10年以上的受者將有50%以上并發移植心臟血管病變，控制血壓、血脂及血糖以早期預防及進行相關基礎研究十分必要。

陳靜瑜報告單中心86例肺移植受者術后1、2、3和5年累積存活率分別是73.3%、61.6%、53.5%和40.7%，存活患者心肺功能、生活質量均良好。隨著手術技術的提高，術后早期移植肺原發性失功、繼發重癥肺部感染、急性排斥反應是目前肺移植早期死亡的主要原因。另外我國肺部疾病患者的治療理念改變，及時進行肺移植評估，肺移植團隊的建設尤其是呼吸科醫生的積極參與是肺移植在我國進一步開展的關鍵。

南京軍區南京總醫院連續16例成人小腸移植表明2006年以前受者死亡原因主要為感染，2006年以后使用抗 CD52單克隆抗體(alemtuzumab，Campath-1H)誘導治療，減少術后免疫抑制劑劑量，術后早期嚴重排斥反應和感染減少。移植腸的病理學檢查發現C4d介導的體液性排斥反應在小腸移植中也存在，移植小腸的亞臨床型細胞性排斥反應是一種低級別的排斥反應表現，提高他克莫司濃度、短程小劑量激素治療后迅速緩解;有計劃地監測和在出現癥狀時進行內鏡指導下移植腸黏膜活組織檢查具有早期診斷、鑒別診斷和指導治療的重大臨床價值。

5 實驗研究

外周血CD4+CD25+Foxp3+調節性T細胞(regulatory T cell，Treg)是目前移植免疫研究領域中最受關注的焦點之一。樊華發現CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞水平在肝移植術后發生急性排斥反應患者的外周血中明顯下降，并且與排斥反應發生的程度呈一定的負相關。中國醫科大學附屬第一醫院報告:流式細胞術檢測肝移植肝功能穩定2年以上受者不同免疫抑制劑外周血單個核細胞CD4、CD25和Foxp3水平，結果雷帕霉素組CD4CD25highT細胞的比例顯著增高，他克莫司組Treg占CD4+T細胞的比例明顯下降，雷帕霉素可能有助于肝移植受者誘導產生免疫耐受，他克莫司可能阻礙免疫耐受的建立。周平等報告人類第1個針對天然免疫系統的抑制劑——鹵代修飾七肽STTJ的發現具有重大意義。STTJ能強效抑制天然免疫系統的Toll樣受體(Tolllike receptor，TLR)信號通路中的關鍵分子髓樣分化蛋白(myeloid-differentiation protein 88)，從而阻斷TLR的傳導，導致異常強烈和特殊的移植耐受和免疫抑制現象。STTJ除了抗排斥反應作用和誘導移植耐受外，還有抗慢性炎癥反應、抗自身免疫反應、抗過敏性反應和抗缺血再灌注損傷的作用。王加祥等報告微囊化肝細胞移植是治療肝功能衰竭和某些先天性疾病的一種常用方法，殼聚糖是一種微囊常用的材料，通過研究不同殼聚糖分子量對微囊和包裹肝細胞的影響得出結論:低分子量核聚糖微囊在材料學評價方面優于中分子量殼聚糖微囊。干細胞研究進展、淋巴細胞在腎移植各時期的作用和腎移植免疫耐受的誘導等方面的研究仍是熱點。邱曉燕等報告Foxp3的基因rs3761548AA型比CC型及AC型發生排斥反應率更高。耿芳等報告中國健康男性服用嗎替麥考酚酯后的霉酚酸及霉酚酸葡糖醛酸化物的體內藥動學與SLC01B3334T＞G的基因多態性顯著相關，與UGT1A518C＞G弱相關，藥物轉運的作用可能強于葡糖醛酸轉移酶的作用。許東亮觀察了在建立大鼠慢性移植物腎病模型中糖原合成酶激酶-3β及核因子-κB等在慢性移植物腎病進程中的作用，糖原合成酶激酶-3β、核因子-κB在移植腎中表達明顯增加，糖原合成酶激酶-3β可通過調控核因子-κB介導的炎癥反應發揮作用。許東亮還報告了醛固酮在大鼠移植物腎病進程中具有重要作用，安體舒通通過下調TGF-β1、骨橋蛋白的表達，降低α-肌動蛋白的表達，發揮抗腎間質纖維化作用。賈亦臣和趙天分別報告了內皮素受體A和促紅細胞生成素衍生肽在大鼠腎缺血再灌注損傷的保護作用。劉磊等報告了微透析活體在線法檢測腎臟缺血再灌注過程中的兔皮質內能量物質變化:腎皮質無氧代謝增加，葡萄糖逐漸耗竭、乳酸逐漸增加。陳剛報告了蛋白組學技術在判斷排斥反應方面的應用，認為蛋白組學的差異表達有可能是急性排斥反應新的生物標記物。

郭文淵等報告丹參多酚酸鹽可能通過抑制肝再灌注后枯否細胞的活化而減輕肝缺血再灌注損傷。武傳星等報告低劑量雷公藤甲素抑制小鼠體內輔助性T細胞17的分化發育及其功能發揮，抑制IL-6、IL-17、TGF-β細胞因子分泌而減輕炎癥反應。何增磊報告刺五加促進大鼠缺血再灌注肝組織中超氧化物歧化酶水平的上升，對肝細胞的缺血再灌注損傷保護作用不明顯。宋少華報告靶向趨化因子CXC受體3反義肽核酸能夠有效抑制CXC受體3 mRNA及其蛋白表達，抑制肝臟再灌注后炎癥反應，減輕缺血再灌注損傷。王冰報告抗TNF-α單克隆抗體(infliximab)可通過促進細胞凋亡、抑制細胞增殖而加重大鼠肝缺血再灌注損傷;TNF-α抑制劑(pentoxifylline)可能通過抑制凋亡來減輕大鼠肝缺血再灌注損傷。鞠衛強等研究大鼠缺血預處理可以明顯提高3-羥基-3-甲基輔酶A還原酶(HMGCR)活力，增加HMGCR蛋白的表達。王永剛等研究結果表明:缺血預處理能相應減輕相同冷、熱缺血時間所致的缺血再灌注損傷程度，減輕急性排斥反應的程度，其機制是抑制細胞凋亡調控基因Fas及穿孔素/顆粒酶B mRNA及其蛋白的表達。徐國棟等報告大鼠肝移植后急性移植物抗宿主病發病與治療的機制研究。另外，胡安斌等成功建立了穩定表達E-cadherin基因的胚胎干細胞，其分化細胞粘附能力明顯增強，并保持多層細胞生長狀態;體外在膠原三位培養系統中使表達E-cadherin基因的胚胎干細胞向肝細胞和BE細胞誘導分化。

陳芷珉等報告同基因孕鼠骨髓移植能夠通過微嵌合體形成，減少T淋巴細胞組織趨化浸潤等途徑誘導同種異基因心臟移植免疫耐受的形成。劉勇等報告新型核因子-кB抑制劑熊果酸聯合術前7 d供者特異性輸注能促進移植物長期存活，其機制與CD4+CD25+Foxp3+Treg上調有關。王遠濤等報告供者特異性輸注細胞上表達的CD47可以通過抑制受者樹突細胞激活劑抑制供者抗原特異性T細胞反應的途徑誘導小鼠心臟移植免疫耐受。謝江平報告雷帕霉素在體內促進CD4+CD25+Treg增殖與生長，而環孢素在體內抑制CD4+CD25+Treg的增殖與生長，Foxp3與CD4+CD25+Treg呈正相關。王升等報告弓形蟲可溶性建殖子抗原(soluble tachyzoite antigen)可以顯著延長小鼠移植心臟的存活時間，減輕心臟的排斥反應。郭慶報告在應用免疫抑制劑環孢素的同種異基因大鼠移植心臟急性排斥期，吲哚胺2，3雙加氧酶活性(indoleamine 2，3-dioxygenase)與急性排斥反應程度密切相關，檢測血清吲哚胺2，3雙加氧酶活性可能成為一種無創性評價方法。

朱雁飛等觀察了大鼠小腸移植慢性排斥反應模型中血清膽固醇變化，發現腸道膽固醇轉運蛋白NPC1L1表達上調和肝X受體(liver X receptors)抑制，腸道膽固醇吸收增加，受鼠發生高膽固醇血癥。劉相艷報告順鉑對胰腺缺血再灌注損傷的保護作用通過減少小鼠胰腺移植后的炎癥表達和炎癥因子釋放、減輕組織水腫起作用。在異體復合組織移植背景下，第四軍醫大學西京醫院楊陽等報告受體采用未成熟的樹突細胞局部回輸聯合低劑量雷帕霉素應用可延長異體皮瓣的存活，可能與其協同刺激Treg體內擴增有關。局部處理以濃聚引流淋巴結中Treg的含量，有可能成為抗排斥反應一種新的研究思路。