原位肝移植術后并發粒細胞缺乏7例臨床分析

巫林偉 何曉順 邰強 鞠衛強 王東平 朱曉峰 馬毅 王國棟 胡安斌

粒細胞缺乏是肝移植術后的嚴重并發癥，雖然發病率低但病死率極高，臨床上應高度重視，目前國內對肝移植術后粒細胞缺乏的相關報道尚少。2005年1月—2008年12月中山大學附屬第一醫院器官移植中心共實施肝移植496例，其中7例(1.4%)發生肝移植術后粒細胞缺乏，包括2例移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)患者。我們回顧性分析了這7例患者的臨床資料，總結了該類患者的臨床特點及治療經驗，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 對 象

7例患者均為男性，中位年齡49(36～57)歲。原發病為乙型肝炎肝硬化4例，乙型肝炎肝硬化合并原發性肝癌2例，慢性重型乙型肝炎1例。患者術前終末期肝病模型評分為29.6±7.3;Child評分B級3例，C級4例。術前3例患者存在中度脾功能亢進，4例有重度脾功能亢進。4例患者術前白細胞計數低于正常值。肝移植術式為經典背馱式肝移植2例，改良背馱式肝移植5例，均未使用體外靜脈轉流技術。供受者血型相同6例，相容1例。術后3例患者接受激素+他克莫司二聯免疫抑制方案，4例接受激素+他克莫司+嗎替麥考酚酯三聯方案。所有患者均靜脈使用更昔洛韋2周預防CMV感染。患者的基本資料如表1所示。

1.2 粒細胞缺乏的監測與診斷

術后早期定期檢測血常規以監測外周血白細胞計數。成人外周血中白細胞計數持續低于4.0×109/L為白細胞減少;中性粒細胞絕對數低于2.0×109/L為粒細胞減少，低于0.5×109/L為粒細胞缺乏。同時行骨髓穿刺檢查明確診斷。

1.3 粒細胞缺乏的處理

處理措施包括:(1)立即停用嗎替麥考酚酯、更昔洛韋等可疑的導致粒細胞缺乏的藥物;(2)嚴格床邊隔離，有條件者轉至層流病房，嚴格消毒食物，加強口腔、會陰部護理，采用硼砂溶液漱口，高錳酸鉀溶液坐盆;(3)使用廣譜抗生素及抗真菌藥物;(4)一旦發生粒細胞減少即開始使用粒細胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)，每日300 μg，當發生粒細胞缺乏時，劑量增加至每日600 μg;(5)減少免疫抑制劑用量，監測其濃度至低限，若發生感染則完全停用免疫抑制劑;(6)采用靜脈用免疫球蛋白、胸腺肽等支持治療;(7)加強營養支持。診斷為GVHD的患者予以甲潑尼龍100 mg/d靜脈滴注。

2 結果

7例患者粒細胞缺乏發生情況及轉歸如表2所示。

2.1 粒細胞缺乏發生時間及粒細胞計數恢復情況

7例患者發生粒細胞缺乏的中位時間為術后23(7～45)d。在發生粒細胞缺乏前，有2例患者出現不明原因的高熱和全身皮疹，經皮膚活組織檢查證實為GVHD，其他5例患者則無特殊臨床表現。

6例患者檢測到粒細胞計數稍低于正常值即停用可疑藥物，同時給予G-CSF治療，反應不明顯，1～2 d后粒細胞計數迅速降至低于0.1×109/L。另1例患者在粒細胞計數低于正常值時，給予G-CSF治療，粒細胞計數仍緩慢下降，7 d后低于0.1×109/L。所有患者均行骨髓穿刺檢查證實為粒細胞缺乏，其中5例伴有紅細胞和血小板數減少。

經G-CSF治療后，2例患者未觀察到粒細胞計數回升，其余5例患者粒細胞計數分別在治療21、18、7、14 和10 d 后恢復正常。

表1 7例粒細胞缺乏患者基本資料

表2 7例患者粒細胞缺乏發生情況及轉歸

2.2 感染及存活情況

6例患者出現感染，包括肺部細菌感染1例、肺部CMV感染1例、肺部細菌合并真菌感染1例和全身嚴重敗血癥3例。3例嚴重敗血癥患者分別于肝移植后第53天、第31天和第35天死亡。

存活的4例患者目前已隨訪14～46個月，均單用他克莫司維持免疫抑制治療，隨訪過程中移植肝功能正常，未出現感染、排斥反應和骨髓抑制。

2.3 免疫抑制方案調整及排斥反應發生情況

7例患者中5例完全停用免疫抑制劑，另2例減少免疫抑制劑用量并監測免疫抑制劑血藥濃度維持在常規濃度的一半。所有患者在停藥或減藥期間均未發生排斥反應。

3 討論

成人外周血中中性粒細胞絕對數持續低于0.5×109/L稱為粒細胞缺乏。粒細胞缺乏是肝移植術后的嚴重并發癥，死亡率高。中山大學附屬第一醫院器官移植中心實施的496例肝移植中共有7例(1.4%)受者發生粒細胞缺乏，其中3例于發病后短期內死于嚴重感染。

由于各種免疫抑制劑及抗病毒藥物的應用，術前存在的脾功能亢進，以及術后發生嚴重感染等原因，肝移植受者術后往往出現粒細胞減少［1］。目前認為肝移植術后可導致粒細胞減少的藥物主要有更昔洛韋和嗎替麥考酚酯。更昔洛韋是肝移植術后常規預防CMV感染的有效藥物，但其腎毒性和骨髓毒性比較明顯，雖然沒有報道認為使用更昔洛韋與嚴重的粒細胞缺乏的發生直接相關，但因使用更昔洛韋而導致的粒細胞減少可高達10% ～20%［2］，因此，對于粒細胞數低于正常的患者或粒細胞數逐步減少時，可考慮用藤甲酸鈉或纈更昔洛韋替換更昔洛韋［2］。嗎替麥考酚酯是目前廣泛使用的免疫抑制劑，但骨髓毒性是其副作用之一。之前有研究表明因嗎替麥考酚酯引起的粒細胞減少的發生率為10% ～40%，因嗎替麥考酚酯引起的嚴重粒細胞缺乏的發生率可高達1%～3%［3］。本文資料的7例患者均靜脈使用過更昔洛韋，4例使用了嗎替麥考酚酯。因此我們建議對于肝移植術后粒細胞數低于正常的患者，應慎用更昔洛韋和嗎替麥考酚酯，特別是當兩者同時使用時更應警惕粒細胞缺乏的發生。

目前還未見有關他克莫司或環孢素可引起粒細胞減少的臨床報道，但體外實驗結果顯示他克莫司可引起粒細胞增殖［4］。本組7例患者均接受了他克莫司抗排斥反應治療，但我們無法確定粒細胞缺乏是否與他克莫司有關。由于具有抗腫瘤作用，在肝癌肝移植患者中，雷帕霉素的使用越來越普及，但雷帕霉素的骨髓毒性同樣不可忽視，Kneteman等［5］對40例使用雷帕霉素患者的回顧性研究中發現，約43%的患者發生了不同程度的粒細胞減少，雖然沒有嚴重的粒細胞缺乏患者出現，但仍有部分患者需要G-CSF治療。

肝移植受者發生GVHD時，可出現一過性的粒細胞缺乏，并出現特異性高熱、皮疹等癥狀，部分患者可出現骨髓抑制現象。GVHD在骨髓移植受者中多見，其在肝移植受者中的發生率約為1%，但肝移植后GVHD患者的預后極差，死亡率高達75% ～90%。本組7例患者中，有2例出現不明原因高熱，同時全身皮膚出現紅色斑丘疹，約1周后發生粒細胞缺乏，伴有血小板數和血紅蛋白減少，經皮膚活組織檢查及外周血DNA測序后診斷為GVHD［6］，這2例均死亡。

肝移植后出現粒細胞缺乏患者的預后較差。影響粒細胞缺乏患者預后的主要因素在于是否發生感染。肝移植受者術后由于免疫功能受到抑制，抵抗力很弱，因此在粒細胞缺乏時極易發生感染，特別是機會性感染大大增加。本組7例患者中，6例出現感染，其中3例患者因為嚴重感染死亡。部分患者因全血細胞減少、出血、嚴重貧血等也會增加死亡風險。

肝移植術后應對外周血白細胞行定期監測，警惕粒細胞缺乏的發生。一旦發生粒細胞缺乏或早至發生粒細胞減少時，應立即停用會導致粒細胞缺乏的可疑藥物如嗎替麥考酚酯、更昔洛韋等;對患者應實施嚴格的床邊隔離，有條件者轉至層流病房，嚴格消毒食物，加強口腔、會陰部護理，每日可給予硼酸漱口液行口腔清潔，可予坐盆;應使用廣譜抗生素，并預防使用抗真菌藥物。抗生素的選擇應廣譜、肝腎毒性小，兼顧陽性球菌和陰性桿菌，最好聯用抗生素。對于是否需要預防使用抗真菌藥物，目前還存在爭議，我們認為預防使用抗真菌藥物利大于弊，因為在粒細胞缺乏情況下，極易發生二重感染，而真菌感染一旦發生，治療上尤為困難，耗時長，因此更應預防。預防效果有待臨床積累病例觀察。

目前，粒細胞缺乏時必須使用G-CSF治療［7］，在白細胞計數低于3×109/L時即可開始使用，每天300 μg，必要時可加大劑量，一般治療2～4周后，粒細胞計數可恢復正常。本組7例患者中，有5例患者經G-CSF治療后粒細胞計數逐漸恢復至正常。

另外根據我們的經驗，建議未發生感染之前即停用免疫抑制劑，這是因為在粒細胞缺乏的情況下發生排斥反應的概率很低。至于粒細胞輸注療法，因其存在難以有效防治的不良反應、不確切的療效和高昂的費用等弊端，目前臨床應用并不廣泛［8］。而對于GVHD患者，加強還是減弱免疫抑制治療目前尚未有定論。

1 Hamerschlak N，Maluf E，Pasquini R，et al.Incidence of aplastic anemia and agranulocytosis in Latin America:the LATIN study［J］.Sao Paulo Med J，2005，123(3):101-104.

2 Park JM，Lake KD，Arenas JD，et al.Efficacy and safety of lowdose valganciclovir in the prevention of cytomegalovirus disease in adult liver transplant recipients［J］.Liver Transpl，2006，12(1):112-116.

3 Nogueras F，Espinosa MD，Mansilla A，et al.Mycophenolate mofetil-induced neutropenia in liver transplantation［J］.Transplant Proc，2005，37(3):1509-1511.

4 Koenig JM，Matharoo N，Stegner JJ，et al.Tacrolimus:in vitro effects on myelopoiesis，apoptosis，and CD11b expression［J］.J Heart Lung Transplant，2005，24(9):1332-1336.

5 Kneteman NM，Oberholzer J，Seghier M，et al.Sirolimus-based immunosuppression for liver transplantation in the presence of extended criteria for hepatocellular carcinoma［J］.Liver Transpl，2004，10(10):1301-1311.

6 Guo ZY，He XS，Wu LW，et al.Graft-versus-host disease after liver transplantation:a report of two cases and review of literature［J］.World J Gastroenterol，2008，14(6):974-979.

7 Andrès E，Maloisel F，Kurtz JE，et al.Do hematopoietic，growth factors have a role in the treatment of drug-induced agranulocytosis［J］.Rev Med Interne，2000，21(7):580-584.(in French)

8 Hübel K，Dale DC，Liles WC.Granulocyte transfusion therapy:update on potential clinical applications［J］.Curr Opin Hematol，2001，8(3):161-164.