藥物警戒快訊

加拿大警告來氟米特的周圍神經病變風險

加拿大衛生部在2010年第2季度發布的《加拿大不良反應通訊》中警告與使用來氟米特（leflunomide）相關的周圍神經病變風險。

來氟米特是一種抗風濕藥物，用于治療成人活動性類風濕關節炎。該藥品于2000年在加拿大上市，商品名為Arava，現在已有仿制藥上市。

周圍神經病變是一種外周運動、感覺或自主神經系統障礙，其體征和癥狀表現為肌肉無力或弛緩性癱瘓，以及感覺障礙，包括疼痛。一些抗風濕藥已經被報告與神經病變有關，包括柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine）、氯喹（chloroquin）和青霉胺（penicillamine）。

在過去的七年中，已公布了多例與來氟米特相關的疑似周圍神經病變病例，患者表現為上肢和/或下肢感覺異常或乏力，其中一些病例表現嚴重。在評估來氟米特神經毒性的開放性研究中，這一不良反應的發生概率為1.4%～10%，其中在停藥或減少用藥劑量后得到改善的患者比例為37%～100%。

自來氟米特上市至2009年10月31日，加拿大衛生部共收到26例與使用來氟米特有關的疑似周圍神經病變的報告。其中有9例明確為周圍神經病變，其余17例僅報告了周圍神經病變的體征和癥狀，如感覺異常、遲鈍或皮膚出現灼燒感。在這26例報告中，23例由專業醫療人員提交，嚴重病例報告有22例。涉及的患者中有17名女性和7名男性，還有2例未報告性別。女性患者較多的原因可以解釋為女性罹患風濕性關節炎的可能性為男性的3倍。報告中還提到其他一些可能引起周圍神經病變的影響因素，包括并發癥（如風濕性關節炎、糖尿病）和聯合用藥（如甲氨蝶呤和羥氯喹）。在9例明確為周圍神經病變的報告中，有電生理學檢測的4例，其中3例結果呈陽性。在這9例病例中來氟米特的治療時間從兩個月到兩年不等。26例病例中有9例在停藥后病情得到了緩解。

加拿大衛生部鼓勵醫療專業人員報告任何與來氟米特相關的疑似周圍神經病變的不良反應。

（加拿大衛生部網站）

編者提示：檢索SFDA網站相關數據庫，我國有7家企業被批準生產來氟米特制劑；無進口產品。

美國修訂說明書警告來氟米特的嚴重肝損害

2010年7月13日，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布信息，稱其正在修訂治療類風濕關節炎的藥品來氟米特（leflunomide，商品名Arava）的說明書，在黑框警告部分加入有關嚴重肝損害的信息。此前黑框警告中僅要求來氟米特禁用于懷孕婦女或未采取可靠避孕措施的育齡婦女。

2003年，來氟米特的說明書中加入了有關嚴重肝損害的黑體警告，并建議每6～8周監測一次肝功能。由于仍持續收到嚴重肝損害的報告，2009年FDA對來氟米特的肝損害數據進行了重新審查，發現了自2008年8月至2009年5月的共49例肝損害病例報告，其中36例需要住院治療。在發生嚴重肝損害前，來氟米特的治療時間范圍為9天至6個月，其中大部分出現在治療的頭6～12個月內。49例病例中有14例死亡、5例需要肝移植、9例曾危及生命；23例診斷有黃疸，11例有凝血障礙，5例出現腦病；其他癥狀包括惡心、皮疹、瘙癢、腹痛、發熱。17例報告在治療前肝酶值正常。49例中有46例還使用了其他可能導致肝損害的藥物，包括甲氨蝶呤、腫瘤壞死因子-α抑制劑、羥氯喹、對乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥和他汀類藥物。另外，14例報告有肝病史（如活動性或慢性肝炎）和/或酗酒史。盡管存在這些引起肝損害的其他風險因素，FDA還是認為患者使用來氟米特與發生嚴重肝損害有關。

為進一步降低來氟米特的用藥風險，管理局決定在藥品說明書的黑框警告部分加入以下信息：

·以前有過肝臟疾病的患者不應該接受來氟米特的治療；

·肝酶升高（ALT高于正常上限2倍）的患者不應該接受來氟米特的治療；

· 正在使用其他可能引起肝損害藥品的患者應慎用來氟米特；

·在使用來氟米特后每月至少檢查一次肝功能，并持續三個月，此后每季度檢查一次；

·如果患者使用來氟米特后ALT升高至正常上限兩倍以上，應停止用藥，使用消膽胺（cholestryanime）加速體內藥物排泄，并每周檢查一次肝功能直至恢復正常。

FDA告誡患者，嚴重肝損害是來氟米特的罕見但嚴重的不良反應，患者如果出現瘙癢、眼睛或皮膚發黃、尿黃、納差、糞便顏色變淡，應立即就診，因為這些可能是嚴重肝損害的癥狀。

（美國FDA網站）

歐洲繼續評估羅格列酮的心血管安全性

2010年7月22日，歐洲藥品管理局（EMA）發布信息稱，正在對新發表的有關羅格列酮與心血管疾病風險的研究結果進行評估，以確定含羅格列酮產品的風險和效益。

羅格列酮于2000年7月獲得歐盟上市批準，作為糖尿病二線治療藥，用于其他治療方法失敗或者不適合的患者。該藥自上市之初即被禁止用于心力衰竭或既往有心力衰竭病史的患者，隨后羅格列酮獲準與二甲雙胍或格列美脲聯合用藥。此后多次，羅格列酮在有心血管疾病的患者中被進一步限制使用。

此次對羅格列酮的安全性評估始于2010年7月9日，是應歐委會的要求，基于公開發表的質疑該藥心血管安全性的研究結果開展的。7月19日至22日，EMA人用藥品委員會（CHMP）舉行了首次討論會，糖尿病、心血管疾病、藥物警戒方面的專家以及部分患者出席了此次會議。

CHMP稱近期會有新的研究數據出來，當局將繼續對新發表的研究結果以及已有的數據開展深入評估，權衡羅格列酮的風險和效益。預計評估工作將于2010年9月結束。在CHMP對羅格列酮進行評估期間，建議處方醫生嚴格遵守現有產品信息中的禁忌和警告。

在采取新的治療方案前以及治療監測過程中，醫生應該格外注意以下幾點：

·羅格列酮嚴禁用于發生心力衰竭或者有心力衰竭病史，以及患有急性冠狀動脈綜合征的患者。

·僅在特殊情況下方可聯用羅格列酮與胰島素，并且應在密切監測下用藥。

·缺血性心臟病或外周動脈病變的患者不推薦使用羅格列酮。

EMA建議，患者如果希望進一步了解羅格列酮在治療過程中的風險和效益，可以與醫生聯系并查詢藥品說明書，無醫囑不應停藥。

參考信息：

[1]Graham DJ，Ouellet-Hellstrom R，MaCurdy TE，et al.Risk of acute myocardial infarction，stroke，heart failure，and death in elderly Medicare patients treated with rosiglita-zone or pi-oglitazone[J].JAMA,2010,304(4)：411-418.

[2]Arch Intern Med.2010 Jun 28.[Epub ahead of print]Nissen SE，Wolski K.Rosiglitazone Revisited:An Updat-ed Meta-analysis of Risk forMyocardial Infarction and Cardio-vascular Mor-tality[J].Arch InternMed，2010，170(14)：1191-1201.

（EMA網站）

歐洲確認輪狀病毒疫苗對公共衛生不存在威脅

2010年7月22日，歐洲藥品管理局（EMA）發布信息稱，其人用藥品委員會(CHMP)在評估了口服輪狀病毒疫苗Rotarix的安全性后得出結論，認為當前使用該疫苗仍然是利大于弊，其中存在的極少量的1型豬圓環病毒（PCV-1）不會對公共衛生造成威脅。

輪狀病毒疫苗是一種減毒活疫苗，通過口服給藥的方式為年齡≥6周齡的兒童接種，以預防輪狀病毒導致的胃腸道感染（腹瀉和嘔吐）。2006年2月歐盟批準輪狀病毒疫苗上市,輪狀病毒疫苗由此進入了所有歐盟成員國的兒童接種程序。該疫苗在歐盟外也被廣泛應用，屬于世界衛生組織疫苗資格預審項目。臨床試驗中大約有51 000名兒童接種了該疫苗，迄今，約有6 800萬劑疫苗應用于世界各地。

對輪狀病毒疫苗的評估始于在疫苗中意外發現PCV-1之后。PCV-1是一種在肉類和其他食品中常見的病毒，目前尚不清楚該病毒是否可以導致人類或動物患病。來自一個大型臨床研究數據庫的結果以及數百萬已經接種該疫苗的兒童的安全數據表明，該疫苗不存在安全性隱患。

生產商葛蘭素史克公司的試驗結果顯示，疫苗中只含有極少量的PCV-1活性病毒，且該病毒一直存在于疫苗當中，從生產疫苗的原料中就發現了其蹤跡。因為新技術的應用才檢測出了該病毒。

CHMP認為PCV-1的存在并不會影響輪狀病毒疫苗的利弊均衡性，并聲明輪狀病毒疫苗可以有效預防輪狀病毒感染，而這種疾病每年會導致五十萬人死亡，其中絕大多數發生在發展中國家。然而，PCV-1本身不應該存在于輪狀病毒疫苗當中，生產商應采取措施避免病毒混入疫苗。

CHMP已將建議遞交至歐委會以采取相關有約束力的決定。

（EMA網站）

編者提示：葛蘭素史克公司的Rotarix疫苗未在我國進口。

美國警告奎寧的超適應證用藥風險

2010年7月8日，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布警告稱，抗瘧藥硫酸奎寧（商品名Qualaquin）超適應證用于夜間腿部痙攣的治療，已經造成了嚴重的副作用。

Qualaquin于2005年8月被FDA批準用于治療因惡性瘧原蟲引發的瘧疾。該病在美國每年約有1 500例確診病例，患者主要因出境旅游而感染。但是美國人常用它治療或預防夜間的腿部痙攣（抽筋）。

自2005年4月至2008年10月1日間，FDA不良事件報告系統共收到來自美國的38例與奎寧相關的嚴重副作用病例，其中25例使用奎寧預防夜間腿部痙攣和不安腿綜合征，僅1例用于治療瘧疾。38例病例中有24例血液系統事件、4例心血管事件，其他包括胃腸道反應、聽覺缺失、皮疹、電解質失調、藥物相互作用等。在24例血液系統事件病例中，患者用藥后不良事件發生的中位時間為13.5天，其中21例患者被診斷為血小板減少癥并需住院治療，20例有黏膜出血（牙齦出血、胃腸道出血和鼻衄）、咯血和瘀點或瘀斑癥狀，4例血小板減少癥被進一步診斷為血栓性血小板減少性紫癜和原發性血小板減少性紫癜，2例死亡（1例因血栓性血小板減少性紫癜，另1例因溶血）。當停用奎寧并治療后大多數血小板減少癥患者康復。

Qualaquin的產品說明書已指出，目前缺乏關于其治療或預防夜間腿部痙攣的有效證據，此應用的風險超過其潛在效益。

FDA已經同意采用風險管理計劃來防止這種非FDA批準的用途。該風險管理計劃要求向患者發放藥物治療指南，說明Qualaquin的適應證以及不良事件。生產企業還被要求發送致醫療專業人員的一封信，警告可能出現的嚴重血液系統不良事件。

FDA建議，醫療專業人員應提醒患者注意那些與血小板減少相關的癥狀，如易擦傷、流鼻血、血尿、血便、牙齦出血、皮膚非正常瘀青等，患者在每次用藥之前應詳細閱讀用藥指南。

（美國FDA網站）