高血壓病的藥物治療進展狀態綜述

王夢芝

高血壓病是指在靜息狀態下，動脈收縮壓或舒張壓增高（≥140/90mmHg），常伴有脂肪和糖代謝紊亂以及心、腦、腎和視網膜等器官功能性或器質性改變，以器官重塑為特征的全身性疾病。休息5min以上，2次以上非同日測得的血壓≥140/90mmHg可以診斷為高血壓。由于其病理損害會導致動脈粥樣硬化，從而引起腦卒中、閉塞性心血管疾病（如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等）及腎功能衰竭等重要生命器官的病損，是目前人類的重要致死、致殘原因之一。近年來我國高血壓患病率明顯上升，高血壓病患者已達1.3億，且每年呈上升趨勢，現已成為世界上高血壓危害最嚴重的國家。在此，我們通過收集國際同行的最新進展，以及結合我們自身的部分研究，對高血壓病的藥物治療的進展狀態作一綜述，希望能對臨床實踐有所指導

1 高血壓病的病理機制

目前關于高血壓病的確切病理機制，仍有待進一步研究。大致來說，有以下一些學說可供參考：精神、神經學說精神源學說（psychogenic theory）認為在外因刺激下，患者出現較長期或反復較明顯的精神緊張、焦慮、煩躁等情緒變化時，大腦皮層興奮、抑制平衡失調以至不能正常行使調節和控制皮層下中樞活動的功能，交感神經活動增強，舒縮血管中樞傳出以縮血管的沖動占優勢，從而使小動脈收縮，周圍血管阻力上升，血壓上升[1]。遺傳學說（genetic theory）認為，高血壓病患者有家族史的多，其直系親屬的血壓水平比同齡非直系親屬的高，雙親均有高血壓的子女發生高血壓的危險性大。動物實驗早已從大鼠中選出SHR品系，高度提示遺傳的作用[2]。鈉攝學說（excessivedietarysodium theory）認為，大量的實驗、臨床和流行病學資料證實鈉的代射和高血壓密切相關。在食鹽攝入量高的地區的人群，如在日本本土的日本人中，高血壓的患病率高；而食鹽攝量低的地區的人群，如在阿拉斯加的愛斯基摩人中，則幾乎不發生高血壓。限制鈉的攝入可以改善高血壓情況，服用利尿劑增加鈉的排泄也可降低增高的血壓[3]。

2 高血壓病的藥物治療

2.1 高血壓病的治療目標

2007年，歐洲高血壓學會（ESH）/歐洲心臟病學會（ESC）高血壓指南指出：高血壓治療的基本目標是實現血壓達標，降低長期心血管總危險。大量研究說明，經降壓治療后，在患者能耐受的前提下，血壓水平降低，危險降低得越多。2005年中國高血壓防治指南建議，對于所有高血壓患者，血壓至少應低于140/90mmHg，即血壓控制目標值。如能耐受還可進一步降低。對于糖尿病及高危、極高危患者（如伴卒中、心肌梗死、腎功能不全、蛋白尿），血壓控制目標值至少應低于130/80mmHg。為使血壓更易于達標，抗高血壓治療應在心血管損害發生之前開始[4]。

2.2 高血壓病的選藥原則

當前，臨床常用的降壓藥物有許多種類。無論選用何種藥物，其治療目的均是將血壓控制在理想范圍，預防或減輕靶器官損害。新指南強調，降壓藥物的選用應根據治療對象的個體狀況，藥物的作用、代謝、不良反應和藥物相互作用，參考以下各點做出決定：①治療對象是否存在心血管危險因素；②治療對象是否已有靶器官損害和心血管疾病（尤其冠狀動脈粥樣硬化性心臟病）、腎病、糖尿病的表現；③治療對象是否合并有受降壓藥影響的其他疾病；④與治療合并疾病所使用的藥物之間有無可能發生相互作用；⑤選用的藥物是否已有減少心血管病發病率與病死率的證據及其力度；⑥所在地區降壓藥物品種供應與價格狀況及治療對象的支付能力[5]。

2.3 高血壓病的常用藥物

目前來說，用于降壓的藥物主要有以下五類，即利尿劑、受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑（CCB）、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）等，下面就其藥理藥效等一一展開說明：

2.3.1 β受體阻滯劑

此類藥物中，常用的有美托洛爾、比索洛爾等。其降壓作用可能通過抑制中樞和周圍的RAAS，以及血流動力學自動調節機制。降壓起效迅速、強力，持續時間各有差異。主要適用于各種不同程度的高血壓，尤其是心率較快（＞80次/分）的中、青年患者或合并心絞痛的患者。對老年人高血壓療效相對較差。該藥的不良反應主要是心動過緩、乏力、四肢發冷，并可導致低血糖。糖尿病患者慎用。禁用于急性心力衰竭、哮喘、心臟傳導阻滯、病態竇房結綜合征、周圍血管病患者[6]。

2.3.2 噻嗪類利尿劑

此類藥物中，常用的有雙氫克尿噻，俗稱“雙克”。降壓作用主要通過排鈉、減少細胞外容量，降低外周血管阻力。降壓起效平穩、緩慢，持續時間較長，服藥2～3周后達最大作用。由于其價格低廉、降壓效果穩定，常單獨應用于治療輕、中度高血壓或與其他藥物合用于中、重度高血壓，在合并肥胖或糖尿病患者、更年期女性和老年人高血壓，有較強的降壓效應。在使用大劑量時，會出現低鉀血癥和影響血脂、血糖、血尿酸代謝。因此，現在推薦使用小劑量。例如雙氫克尿噻，每天劑量不要超過25mg。不良反應主要是乏力、尿量增多。痛風患者禁用。

2.3.3 非噻嗪類利尿劑

此類藥物中，常用的有吲達帕胺，其降壓作用主要通過抑制血管平滑肌細胞的Ca2+內流，于減少細胞內Ca2+濃度，從而舒張血管，降低外周阻力，血壓下降。該藥降壓安全、有效，抑制左心肥厚，有助于控制患者的血糖和血脂。適用于各型高血壓，對重度高血壓患者療效更好。不良反應主要是乏力、頭暈頭痛、胃腸道反應。長期使用應注意電解質失調，應定期查血鉀、血鈉。嚴重肝、腎功能不全者禁用。需要注意的是，保鉀利尿劑可引起高血鉀，不宜與ACEI合用。袢利尿劑主要用于腎功能不全者。腎功能不全者禁用[7]。

2.3.4 鈣離子拮抗劑（CCB）

鈣離子拮抗劑在國外最常用于老年性高血壓，尤其是合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心絞痛者，具有擴張周圍血管的作用，強大的擴冠作用，耐受性良好，不良反應輕，可有效地降低各年齡段的血壓。此類藥物，主要可分為3種，其中以血管選擇性最強的二氫吡啶類應用最多，中國收縮期高血壓臨床試驗與歐洲收縮期高血壓臨床試驗，得出相似的結果，在患者服用了尼群地平2～3年后，對心血管系統具有保護作用，腦卒中的發生率較對照組降低40%，同時心血管事件、癌癥及出血等不良反應沒有明顯增加。硝苯地平是我國長期以來，常用的治療高血壓的藥物，多年來未發現有明顯的不良反應，但最近研究顯示，不正當使用短效硝苯地平急診控制嚴重高血壓可能導致嚴重不良心血管事件，不良反應主要是心率加快、面部潮紅、頭痛、下肢水腫等。對于高血壓患者提倡使用長效制劑，避免使用短效制劑。氨氯地平為第2代CCB，對血管平滑肌細胞比對心肌的鈣通道具有更大的選擇性，作用時間更長，24h平穩降壓，且對收縮壓的作用更大一些，可安全有效地用于高血壓病的治療，尤其合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病穩定性心絞痛者[8]。

2.3.5 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

此類藥物中，常用的有氯沙坦、纈沙坦等。降壓作用主要通過阻滯組織的血管緊張素Ⅱ受體亞型AT1，更充分有效的阻斷血管緊張素Ⅱ的水鈉潴留、血管收縮與組織重構作用。降壓起效緩慢，但持久而平穩，一般在6～8周達最大作用。該類藥物的適應證和禁忌證方面與ACEI相同。其最大優點在于該藥物直接相關的不良反應很少，不引起干咳，是ACEI不良反應的替換藥[9]。

2.3.6 血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）

此類藥物中，常用的有卡托普利、依那普利、福辛普利等。降壓作用主要通過抑制周圍和組織的ACE，使血管緊張素Ⅱ生成減少，同時抑制激肽酶使緩激肽降解減少。降壓起效緩慢，逐漸增強，在3～4周達最大作用。ACEI具有改善胰島素抵抗和減少尿蛋白作用，在肥胖、糖尿病和心、腎功能受損的高血壓患者具有較好療效，特別適用于伴有心力衰竭、心肌梗死后、糖耐量減退或糖尿病腎病的患者。不良反應主要是刺激性干咳和血管性水腫。高鉀血癥、腎功能衰竭、妊娠婦女和雙側腎動脈狹窄患者禁用[10]。

3 高血壓病的治療誤區

一些高血壓病的常見治療誤區。這些錯誤不僅僅是患者常犯的，往往也被臨床醫護人員所忽視，如：①不根據具體情況，一味追求血壓達到正常水平。60歲以上的老年人，均有不同程度的動脈硬化，為此偏高些的血壓（如老年患者將血壓控制在140/90mmHg左右，年輕的、輕度的患者可將血壓控制在135/85mmHg以下），有利于心、腦、腎等臟器的血液供應。如果不顧及年齡及患者的具體情況，而一味要求降壓到“正常”水平，勢必影響上述臟器的功能，反而得不償失。②不分病因，盲目用藥。在現實生活中不少人常把高血壓和原發性高血壓混同起來，認為只要發現血壓升高就是原發性高血壓，是原發性高血壓都需要用降壓藥。實際上許多疾病如急慢性腎炎、甲狀腺功能亢進、妊娠中毒癥、顱腦疾病等都可能出現血壓升高的現象，稱為繼發性高血壓或癥狀性高血壓；而原發性高血壓是一種獨立的疾病，其發病原因比較復雜。由于病因病理不同，兩種高血壓的治療原則也不相同：原發性高血壓只有積極治療高血壓，才能有效地防止并發癥；而繼發性高血壓，首先是治療原發病，才能有效地控制高血壓發展。③藥物配伍不當。一般來說，同一類或作用類同的兩種降壓藥不宜合用，例如硝苯地平（心痛定）和尼群地平同屬于鈣拮抗劑，聯合使用會使患者出現頭痛、眩暈、心慌欲嘔的低血壓癥狀。④忽視降壓藥的不良反應。事實上，降壓藥都或多或少地存在一些不良反應，如甲基多巴可出現嗜睡、眩暈、腹脹等不良反應；優降寧的不良反應更多，可出現惡心、嘔吐、失眠、多夢、定向障礙等，惡性高血壓及腎衰晚期、甲狀腺功能亢進、精神患者應忌用；卡托普利可出現咳嗽、皮疹等，孕期及哺乳婦女不宜服用。因此，高血壓患者要在醫生的指導下服藥[11]。

4 小 結

在高血壓病的治療中，應堅持“個體化”的用藥原則。原發性高血壓因復雜，臨床分型很多，每個人因年齡不同、自身高危因素不同、合并性疾病不同，對藥物的反應性、適應性和耐受能力也各不相同，再加上臨床上常用的各種降壓藥的藥理各有特點，因此，對于每個患者的治療要區別對待，即用藥的“個體化”。選用抗高血壓藥時應根據患者年齡，高血壓程度分級和危險度分層（合并的各種有關危險因素、糖尿病、高血脂、心絞痛、心肌梗死、心律失常、支氣管和肺部病變等）及用藥后的反應等全面權衡選擇藥物[12]。

高血壓階梯療法是世界衛生組織提倡的治療高血壓的一種用藥方法，即從單一藥物的小劑量開始，逐漸增加用藥劑量，足量后仍未能充分控制血壓在正常范圍，則加用第2種藥物或更多的藥物聯合治療，最終使血壓控制在正常范圍。開始治療時所選擇的單一藥物，稱為第一階梯，通常選用利尿劑或β受體阻滯劑、鈣拮抗劑和轉換酶抑制劑中的任何一種。第二階梯療法通常的組合方式為利尿劑加β受體阻滯劑、利尿劑加鈣拮抗劑、鈣拮抗劑加β受體阻滯劑、鈣拮抗劑加轉換酶抑制劑。第三階梯常用組合方式：利尿劑加鈣拮抗劑加β受體阻滯劑、利尿劑加β受體阻滯劑加轉換酶抑制劑、利尿劑加鈣拮抗劑加轉換酶抑制劑。需要采用第四階梯治療的高血壓，通常為重型高血壓、頑固性高血壓。常在第三階梯的基礎上，再加呱乙啶、長壓啶等藥物。

最后，我們想說的是，事實已經證明，長期規律有效降壓是防治高血壓及心臟損害、心力衰竭、腦卒中和腎功能衰竭等嚴重并發癥的有效措施。高血壓患者經過服藥后血壓恢復正常，不等于高血壓已治愈，只是表明血壓在藥物治療下暫時得到控制，應繼續服用維持量而不是完全停用降壓藥。患者擅自停藥，其血壓或遲或早終將回到治療前水平。經過降壓藥物治療后，血壓得到滿意控制，可逐漸減少降壓藥的劑量，但一般仍需長期用藥，并定期與醫生保持聯系。

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