羅格列酮聯合克羅米酚治療PCOS-IR不孕64例臨床療效評價

文 霞 蔣凌華

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是臨床婦科常見的內分泌異常疾病[1]。該病最早由1935年Stein和Levethal報道。其核心病理機制為胰島素抵抗（IR）、高胰島素血癥、高雄激素血癥，以及由此所起的糖代謝紊亂（肥胖、糖耐量異常等），臨床表現為月經紊亂、多毛、肥胖、不孕等，病因可能與遺傳、環境、激素代謝紊亂有關。有研究表明，胰島素抵抗是引起女性生殖內分泌物紊亂，卵泡發育障礙，無排卵導致不孕的重要因素。目前臨床上西醫的促排卵治療，發現卵泡不能優勢化，發育不良，在發育中萎縮的情況，以及應用激素出現的藥物依賴性，停藥后卵巢功能不能恢復。目前有報道稱IR參與了PCOS的發生與發展，大多數PCOS患者存在IR[2,3]。噻唑烷二酮類衍生物羅格列酮是一類新的胰島素增敏劑。筆者采用羅格列酮聯合一線促排卵藥克羅米酚治療的方法對來東安縣白牙市鎮中心衛生院就診的64例PCOS不孕患者（自2006年3月至2008年3月），進行臨床療效觀察，療效滿意，報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2006年3月至2008年3月來東安縣白牙市鎮中心衛生院婦科門診就診的PCOS不孕患者64例。其中原發性不孕36例，繼發性不孕28例。納入標準[4]：①符合PCOS診斷標準；②肥胖（BMI≥24kg/m2），不孕；③近6個月未服用激素類藥，并排除其他原因，如分泌雄激素腫瘤、甲狀腺疾病、黑棘皮病、Cushing綜合征。④空腹胰島素（FINS）≥15mU/L。PCOS診斷標準參照鹿特丹會議提出的診斷標準：①偶發排卵或無排卵；②臨床和（或）生化指標提示有高雄激素血癥；③卵巢有多囊樣改變（PCO）：B超提示至少一側有10個以上的直徑＜10mm的卵泡，和（或）卵巢體積增大＞10cm3。符合以上3項中的兩項即可診斷為PCOS。

按照隨機分組表法將以上64例病例分為實驗組34例，年齡在22～38歲，平均年齡為（27.50±3.21）對，不孕時間為2～7年，平均（4.0±1.25）年，24.5kg/m2≤BMI≤30.5kg/m2。對照組30例，年齡24～37歲，平均（28.32±2.99）歲，不孕時間3～6年，25.5kg/m2≤BMI≤32.5 kg/m2。兩組患者年齡、病程、病情資料比較，經χ2檢驗（P＞0.05）具有齊同可比性。

1.2 方法

于月經周期或撤退性出血的第1天開始治療，對照組給予克羅米酚（CC）口服，50～100mg/d，連續5d，連續治療7個月經周期，服藥期間妊娠立即停藥。試驗組在上藥基礎上加服羅格列酮，2mg/次，2次/d，連續7個療程，妊娠后停藥。兩組病例自開始治療后分別進行BBT檢測，B超檢測卵泡發育和排卵情況，卵泡直徑達18或16mm時，注射HCG 10000U，并指導同房。若B超不能確定是否排卵，7d后查血孕酮值。并監測用藥后流產情況。

1.3 觀察指標

1.3.1 記錄治療前后體質量指數（body mass index，BMI），測量時研究對象脫去外衣和鞋帽。肥胖標準依據2002年中國肥胖問題工作組分析所得數據，BMI≥24kg/m2。

1.3.2 血清生化指標水平

治療前后抽取患者空腹12h，清晨8～10時前臂靜脈采血，檢測血清空腹胰島素（FINS）及性激素LH、T、FSH 、E2水平。

1.4 療效判定標準

治愈：治療1～7個療程后妊娠，血清雄激素恢復正常水平；顯效：治療期間排卵5～7次，月經周期規則，經量、質、色基本正常，B超顯示卵巢較前體積減小，雄激素水平明顯降低未達正常水平；有效：治療期間排卵1～4次，月經來潮2次以上，經量、色、質比治療前好轉，雄激素水平降低不明顯；無效：連續治療7個月經周期無排卵或月經未見來潮。

1.5 統計學方法

計量資料采用t檢驗，計數資料用χ2檢驗，均用SPSS16.0統計軟件分析，等級資料采用Ridit分析。

2 結 果

2.1 兩組PCOS患者血清性激素含量及FINS、BMI水平比較

治療后兩組LH、T、FSH水平均較治療前降低（P＜0.01），表明兩組藥物均可以降低PCOS患者的高黃體生成素水平及高雄激素水平，療效顯著；BMI、FINS值不同程度的低于治療前水平，說明兩組對有一定的療效（P＜0.01）。試驗組與對照組比較，試驗組優于對照組，（P＜0.05），表明羅格列酮聯合克羅米酚對有PCOS-IR不孕患者的療效優于單用克羅米酚治療，見表1。

2.2 兩組治療前后療效比較

試驗組和對照組總有效率分別為88.24% 和63.33%，比較兩組療效，試驗組PCOS療效優于對照組（P＜0.05），見表2。

表1 兩組PCOS患者血清性激素含量及FINS 、BMI水平比較 （ ±s）

表2 兩組治療后療效比較（%）

表3 兩組治療后周期排卵率、妊娠率、流產率比較（%）

2.3 兩組治療前后周期排卵率、妊娠率、流產率比較

試驗組羅格列酮聯合克羅米酚組和對照組克羅米酚組患者經過治療后，均有排卵、妊娠、月經情況改善，從表3中看出，試驗組的周期排卵率、妊娠率明顯優于對照組，而流產率顯著低于對照組（P＜0.05），見表3。

3 討 論

PCOS占臨床婦科內分泌異常疾病的20%～60%，涉及下丘腦-垂體-卵巢軸、腎上腺、胰島素等因素，貫穿于青春期和育齡期女性，是目前常見而棘手的婦科疾病，其發病率有逐漸上升的趨勢。研究認為，高雄激素血癥是PCOS的基本特征，其病理改變是胰島素抵抗和高胰島素血癥，高胰島素會引起卵泡局部的雄激素增多，干擾卵泡的發育成熟，出現持續無排卵狀態[5]。

臨床上對于PCOS不孕患者，最常用的是促排卵藥。而克羅米酚（CC）是目前一線的促排卵藥，但臨床發現療效不盡人意，甚至發生克羅米酚抵抗（即使加大劑量CC到150mg/d亦無效），以及較高的流產率及可能存在的胎兒畸形的危險性也不可忽視。但導致PCOS不孕的原因很多，僅用促排卵的藥物是遠遠不夠的。研究證明，PCOS通過胰島素抑制肝臟合成性激素結合球蛋白（SHBG），使循環SHBG降低，游離睪酮濃度升高而放大雄激素效應；脂肪組織加強芳香化為雌酮過程，進一步引起性腺軸激素紊亂及子宮內膜增生過長，甚至發生內膜癌變。而有研究資料表明，通過改善胰島素抵抗，可增加排卵率和妊娠率，為治療PCOS提供了依據[6-8]。

噻唑烷二酮類衍生物羅格列酮是一類新的胰島素增敏劑。本文數據資料的研究結果顯示，胰島素抵抗（IR）改善，即血清胰島素水平降低后，T、E2明顯的降低，同時羅格列酮聯合克羅米酚組療效，排卵率，妊娠率明顯優于克羅米酚對照組，流產率顯著低于對照組。其可能的機制是：高濃度的胰島素單獨作用或聯合胰島素樣生長因子Ⅰ刺激卵泡膜細胞和顆粒細胞，促進合成分泌雄激素[9,10]。當羅格列酮提高了胰島素的敏感性即改善了IR，直接作用于卵巢或間接刺激垂體的胰島素受體，降低了LH分泌，T合成亦減少，提高卵泡顆粒細胞的物質代謝，阻斷PCOS患者的卵泡發育障礙、停滯，泡膜細胞增生的惡性循環，提高受孕概率。

綜上所述，羅格列酮聯合克羅米酚治療有胰島素抵抗的PCOS不孕（PCOS-IR），排卵率和妊娠率明顯優于單純用克羅米酚，顯著提高了排卵率和妊娠率，并使流產率大大降低，恢復內分泌正常代謝及改善卵巢功能，起到很重要作用，值得臨床推廣。

[1]姜榮華,徐望明.多囊卵巢綜合征胰島素抵抗研究進展[J].國外醫學婦幼保健分冊,2004,16(2):113.

[2]趙雅緋,張曉薇,楊冬梓.多囊卵巢綜合征的代謝紊亂[J].現代臨床醫學生物工程學雜志,2003,9(3):193.

[3]Hasegawa I,Murakawa H,Suzuki M,et al.Effect of troglitazone on endocrine and ovulatory performance in women with insulin resistance related polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril,1999,71(2):323-327.

[4]樊永香,田秀珠,程麗平,等.多囊卵巢綜合征大鼠雄激素、胰島素抵抗及瘦素的關系[J].山西醫科大學學報,2007,38(11):989-992.

[5]Gao YQ,Qiao J,Zhang XW,et al.The androgen receptor CAG repeat polymorphism and polycystic orary syndrome[J]. Natl Med J China,2003,83(5):598-599.

[6]胡亞林.克羅米酚聯合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征療效觀察[J].現代醫藥衛生,2006,21(7):1805-1808.

[7]Azziz R.Controversy in clinical endocrinology:diagosis of polycystic ovarian syndrome:the Rotterdam criteria axe premature[J].J Clin Endocrinol Metab,2006,91(3):781-785.

[8]俞瑾.多囊卵巢綜合征的中西醫治療[J].中國實用婦科與產科雜志,2002,18(11):651-653.

[9]Miller EA,Ge Z,Hedgpeth V,et al. Steroidogenic responses of pi-g corpora lutea to insulin-like growth factor I (IGF-1)throughout the oestrous cycle[J]. Reproduction,2003,125(2):241-249.

[10]徐愛裝.克羅米酚、尿促性素、來曲唑治療多囊卵巢綜合癥不孕患者的療效比較[J].醫學臨床研究,2009,26(1):100-102.