心肌纖維化的主要影響因素分析

王保奇 殷子杰

病毒性心肌炎是一種由病毒所致的以心肌炎癥病變為主的疾病。大約12.5%的急性病毒性心肌炎可以經歷慢性心肌炎而演變成為擴張型心肌病。由于慢性期心肌細胞受病毒持續感染、細胞介導的免疫反應以及細胞凋亡等因素影響，易出現心肌細胞纖維化，進而引起舒張功能障礙，可發展為擴張型心肌病，同時也是頑固性心律失常、慢性心功能不全難以逆轉、猝死的重要原因之一。對于心肌炎慢性期的治療，除了調節免疫功能、抗病毒、綜合調節外，阻逆心肌纖維化是極其重要的治療措施。本文對心肌纖維化的影響因素概述如下：

1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）

RAAS由血管緊張素原、腎素、血管緊張素轉換酶（ACE）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、血管緊張素Ⅱ受體（AT）及醛固酮（ALD）等組成。RAAS在心肌纖維化發生過程中起著重要作用，RAAS激活會促進心肌間質膠原的生成。

AngⅡ和ALD是RAAS的兩種效應分子，二者對心肌纖維化作用機制不同，對膠原代謝的影響亦存在差別。AngⅡ可刺激成纖維細胞（F）、肌成纖維細胞（MF）等分泌轉化生長因子（transforming growth factor beta 1，TGF-β1），引起膠原合成增多；AngⅡ尚可降低膠原酶活性，而有利于膠原沉積。ALD也能刺激成纖維細胞合成膠原，但對膠原酶無抑制作用。推測ALD誘導心肌纖維化的機制可能包括：引起心臟局部ALD產生，增加心肌AT1密度，增加局部血管緊張素轉換酶（ACE）表達及增加內皮素（ET）受體表達等。

AngⅡ對心臟成纖維細胞合成和分泌膠原的作用是由AT1介導的，AngⅡ誘導激成纖維細胞合成是通過TGF-β1產生增加介導的。而AT2拮抗劑PD123177可阻斷膠原酶活性的變化，抑制膠原降解。

2 細胞因子及其通路傳導因子

2.1 內皮素（ET）

ET是一種作用很強的縮血管活性多肽，由心肌細胞和成纖維細胞合成和分泌，具有很強的促增殖作用。是ALD合成和釋放的強效調節劑。

2.2 一氧化氮（NO）

體內NO由L-精氨酸在一氧化氮合酶（NOS）的催化下生成，是一種作用很強的內源性血管舒張劑，主要由內皮細胞產生，NO能明顯抑制SMC和激成纖維細胞的增生。體內NO生成不足所致的LV肥厚和心肌纖維化也涉及RAAS的激活。AngⅡ通過AT1激活PKC，抑制IL-1β引起的iNOS表達，抑制NO生成。

2.3 TGF-β1

TGF-β1參與體內形態發生、組織發育及修復等過程。心臟中的TGF-β1主要由心肌細胞和成纖維細胞產生，對心肌細胞具有多種作用。體外實驗證實：TGF-β1誘導膠原產生和分泌增加，使大鼠心臟成纖維細胞Ⅰ型、Ⅲ型膠原mRNA水平提高。TGF-β1在體內也刺激ECM蛋白表達，誘導心肌纖維化。

Smad是TGF-β超家族信號傳導的下游因子，介導TGF-β信號從胞質中傳入細胞核，特異性調節TGF-β靶基因的表達。研究發現，SMAD蛋白移入核內后可激活細胞核內的Ⅰ型前膠原基因5’端特異啟動子來啟動基因的表達，使Ⅰ型膠原纖維合成增加并通過膠原酶選擇性地破壞Ⅲ型膠原，導致Ⅰ/Ⅲ型膠原比例上升[1]。

2.4 肝細胞生長因子（HGF）

HGF對肝細胞和多種上皮細胞具有很強的促增生作用，而對肝、肺損傷模型能防止和（或）逆轉纖維化。AngⅡ能明顯降低局部HGF產生，HGF明顯增加MMP-1和尿激酶樣纖溶酶原激活劑（uPA）產生，而且明顯減少AngⅡ誘導的MMP-1活性減退；HGF明顯降低AngⅡ刺激TGF-β1mRNA表達，并減少TGF-β1蛋白的基礎水平。

2.5 基質金屬蛋白酶（MMPs）和金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）

正常情況下心肌間質膠原處于不斷更新的過程中，既有膠原的新生，又有膠原的降解，以保持ECM的穩定。在心肌中存在著能降解ECM 的MMPs及其內源性生理抑制劑TIMPs，MMPs、TIMPs及其調節因子之間的相互作用決定了心肌纖維化的進程。MMPs不僅在基質成分的降解中起作用，而且還調節膠原蛋白的合成，升高MMPs的活性使纖維化增加。

2.6 血小板衍化生長因子（PDGF）

PDGF是一種強效的絲裂原和趨化因子，它在早期發育、組織修復和創傷愈合中起著重要作用。PDGF能夠促進肌纖維樣母細胞產生膠原，尤其是Ⅰ型及Ⅲ型膠原。PDGF還可通過上調組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMP-1）抑制膠原酶的作用，以減少細胞外基質的降解，從而導致各器官的纖維化[2]。研究發現PDGF-BB參加了心肌纖維化的發病過程，并且阻滯PDGF-BB的信號轉導可以減輕肌纖維化[3]。

3 兒茶酚胺（CA）

CA包括由交感-腎上腺系統分泌的腎上腺素和去甲腎上腺素，具有增強心肌收縮力、收縮血管等作用。CA主要引起心肌細胞壞死和修復性纖維化；CA促進膠原形成作用可能與AngⅡ有關。

4 細胞內Ca2+與鈣通道

細胞內鈣信號系統對一系列生理活動起調控作用，并與血管收縮和細胞增殖有密切關系，許多與生長有關的因子都通過鈣信號系統發揮作用。AngⅡ可增加細胞內鈣庫（如肌漿網）的Ca2+釋放入胞液。而且AngⅡ還可刺激Ca2+通過細胞膜進入細胞內。AngⅡ和ALD對細胞內Ca2+有協同作用。細胞內游離Ca2+水平增加和F樣細胞增殖有關。細胞內Ca2+可通過影響MF生長和膠原代謝而參與心肌纖維化的調節。

5 緩激肽（BK）

BK是一種具有擴張血管、降低血壓、改善心肌供血、保護心肌作用的血管活性肽。在培養的大鼠F中發現BK降低膠原合成，增加膠原降解，這些作用是由β2受體介導，提示BK可能是一種纖維化形成的抑制劑[4]。

6 細胞凋亡

細胞凋亡現象存在于多種有心肌纖維化的心臟疾病。在病毒感染、高血壓、心肌病以及超氧化物作用等情況下出現的心肌纖維化過程中，細胞凋亡參與其中.有人認為多種病毒可以觸發細胞凋亡從而加快了心肌纖維化進程。

7 哺乳類動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）

mTOR促進心肌纖維化作用的機制主要為調控膠原蛋白的合成與穩定，并與TGF-β和avβ3整合素信號通路相互作用，影響細胞外基質的產生[5,6]。

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