歐盟人用醫藥產品藥物警戒體系譯介

田 峰， 謝雁鳴

(中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京100700)

近年來，隨著人們對中藥安全性越來越關注，中藥上市后安全性再評價成為國家藥品監督管理部門一項非常緊迫而重要的工作，但由于這項工作起步較晚，我們在積累經驗、不斷提高的同時，也面臨著不少難題和困惑。歐盟國家非常重視藥品上市后安全性再評價工作，制定和頒布了一系列法律、法規和指南。其中，《歐盟藥品管理法》(The Rules Governing Medicinal Products in the European Union，2007)是歐盟國家現行藥品管理法規，其第9卷A部分《人用醫藥產品藥物警戒指南》(Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use，以下簡稱“《歐盟指南》”)［1］是針對人用醫藥產品藥物警戒的指南，秉承了WHO對藥物警戒的定義“與藥品不良事件或其他與藥品可能相關問題的發現、評估、理解及預防相關的科學與活動”［2］，規定了藥品上市后安全性再評價相關機構組織及其職責、工作機制和技術要求等內容，是生產企業和管理部門在藥品上市后開展藥物警戒工作的基本法律依據。這是一部在歐盟國家范圍內普遍實施的指南，在此對該指南所強調的藥物警戒體系作一概括性介紹，以期為我們開展中藥上市后安全性再評價工作提供有益的借鑒。

1 藥物警戒體系的機構組織及其職責

歐盟藥物警戒體系的機構組織主要包括藥品生產企業、藥物警戒報告起草人、藥物警戒技術委員會和國家藥品管理機構四個方面，《歐盟指南》對各方的具體職責規定如下:

1.1 藥品生產企業(the marketing authorisation holder) 藥品生產企業必須確保擁有合適的藥物警戒和風險管理體系，便于對其上市產品承擔責任和義務，并確保在必要的情況下采取適當的行動。

1.2 藥物警戒報告起草人(the rapporteur，以下簡稱“報告起草人”) 國家藥品管理機構指定有一定資歷的研究人員為報告起草人，負責按照各方已達成一致的時間表對已上市藥品安全性評估報告的撰寫，并監督藥品生產企業對其相關職責的履行情況。報告起草人不應與藥品生產企業有直接的經濟利益關系。

1.3 藥物警戒技術委員會(the agency＇s scientific committee，以下簡稱“技術委員會”) 國家藥品管理機構設立藥物警戒技術委員會，聘請有一定數量的臨床醫學、藥學、統計學專業方面的資深專家，專家不應與藥品生產企業有直接的經濟利益關系。技術委員會負責對藥品上市后安全性報告的評價，即根據報告人的評估報告評價藥品安全性相關證據，給出明確敘述的相應意見，并提出相應的建議。同時，對藥品的不良反應作進一步的調查，以強化藥品上市后的風險識別、評估和管理工作。

1.4 國家藥品管理機構(the competent authority of the State) 國家藥品管理機構負責藥品上市后的管理和監督工作，負責對技術委員會所提藥品評價意見和建議的最終采納和實施，同時負責藥品評價社會體系和法律框架的建構。

在藥物警戒工作中，藥品生產企業、報告起草人、技術委員會和國家藥品管理機構四方面各司其職，并相互溝通和聯系，以確保藥物警戒工作的順利開展。

2 《歐盟指南》對藥品生產企業的要求

鑒于藥品上市前安全性研究的不足，藥品生產企業必須重視藥品上市后的藥物警戒工作，并保持與相關組織機構的溝通與合作。須從以下方面開展藥物警戒工作:

2.1 設立藥物警戒研究部門 藥品生產企業內部設立藥品上市后藥物警戒研究部門，招聘研究人員，負責相關工作的組織和開展。

2.2 建立藥物警戒體系(pharmacovigilance systems) 藥品生產企業必須建立企業內部藥物警戒體系，組織研究人員開展相關工作。藥物警戒體系包括的要素有:有資格的藥物警戒負責人、組織構成、文件化的工作程序、數據庫、與其他相關機構及人員的聯絡安排、培訓、檔案、質量管理系統等。其中，有資格的藥物警戒負責人(the qualified person responsible for pharmacovigilanc，QPPV)主要負責以下事務:①建立和管理藥品生產企業的藥物警戒體系;②對藥品生產企業相關產品的安全性方面和正在顯現的安全性問題提出總的看法;③作為國家藥品管理機構與藥品生產企業之間基于24小時的聯絡點。藥品生產企業應該給予負責人足夠的支持，并確保其在處理所有來源的相關信息時有適當的程序、資源、對話機制和通路。

2.3 藥物警戒檢查制度(pharmacovigilance inspections) 藥品生產企業應該對上市后藥品實行藥物警戒檢查制度，包括例行檢查、目標性檢查、藥物警戒體系檢查和特殊藥品檢查等不同的檢查制度。

2.4 需要關注的藥品安全性問題 在藥物警戒工作中，藥品生產企業需要關注的藥品安全性問題包括非臨床和臨床兩個方面。

2.4.1 非臨床方面 主要從藥理和毒理等方面開展基于上市前研究結果的后續性研究，包括以下內容:①藥物毒性:包括重復劑量毒性、生殖或發育過程中的毒性、腎毒性、肝毒性、遺傳毒性及致癌性等;②普通藥理學;③藥物相互作用;④其他與藥物毒性相關的信息或數據。

2.4.2 臨床方面 藥品生產企業須與醫療機構緊密溝通，建立藥品臨床安全性數據庫，醫院要關注藥品臨床應用中的安全性，鼓勵臨床醫師開展藥品安全性臨床觀察研究，并將相關數據報告給藥品生產企業藥物警戒研究部門。內容主要有:①關注上市前未被研究人群的用藥安全性:上市前未被研究的人群包括:兒童、老人、妊娠期或哺乳期婦女;肝腎疾病患者;疾病嚴重程度與臨床試驗研究中不同的患者;帶有已知和相關的遺傳多態性的亞人群;不同種族或民族起源的患者等。②不良事件或不良反應;③已知或潛在的藥物相互作用，包括食品與藥物之間及藥物與藥物之間的相互作用;④流行病學研究;⑤藥物分類效應。

2.5 建立個人病例安全性報告快速報告機制(expedited reporting of individual case safety reports)

2.5.1 快速報告 藥品生產企業應該迅速地傳遞所有需要快速報告的個人病例安全性報告，在收到信息的15個工作日內上報給國家藥品管理機構。

2.5.2 報告的來源 主要有:①臨床醫生的自發報告;②世界范圍內已發表的報告文獻;③來自互聯網的不良反應信息;④來自有組織的數據收集系統的報告;⑤來自患者和其他消費者的報告;⑥其他非醫學領域的報告。

2.5.3 特殊情況下的報告 藥品生產企業應重視特殊情況下的報告，特殊情況包括以下情形:①妊娠期間使用藥品的結果;②哺乳期間的不良反應;③兒童用藥的數據;④病原體可疑傳播;⑤藥品過量、濫用和誤用相關的報道;⑥醫療失誤;⑦公共衛生緊急事件。

2.6 實行定期安全性更新報告制度(periodic safety update reports，PSURs) 定期安全性更新報告制度是歐盟藥物警戒工作中安全性報告的一大特色制度，《歐盟指南》中對報告的時間和內容都作了詳細的規定。

2.6.1 PSURs報告的時間 在藥品上市后，藥品生產企業須定期向國家藥品管理機構上報PSURs，具體的時間要求規定如下:上市后的前兩年內須每6個月報告一次，上市后的第三年和第四年每年報告一次，從第五年起每3年報告一次。在國家藥品管理機構要求上報的情況下，藥品生產企業須立即上報。

2.6.2 PSURs報告的內容 報告的內容主要有:①概述;②引言;③由于安全原因采取措施的更新;④參考安全信息的變更;⑤患者暴露情況;⑥個人病史描述;⑦相關研究，主要包括新近分析過的研究、新的目標性安全性研究、已發表的研究和其他方面的研究;⑧其他信息，應包括有效性相關信息、新的重要信息、風險管理計劃、風險-利益報告;⑨總體的安全性評價;○10結論。

2.7 藥品生產企業資助的藥品上市后安全性研究(company-sponsored post-authorisation safety studies) 藥品生產企業須設置專門的研究基金，資助有條件的臨床醫療機構開展藥品上市后的安全性研究工作，以識別之前未被認識到的安全性問題，調查潛在的和已知的風險，確定藥品在常規應用條件下的已知安全性問題。同時，量化已確定的不良反應，并識別危險因素。

2.8 降低藥品風險的措施 為降低或消除藥品安全性方面的風險，藥品生產企業必須根據具體情況采取必要的措施。

2.8.1 藥品風險最小化計劃(the risk minimisation plan)主要從以下方面來降低藥品的風險:①提供信息，向醫療保健專業人員和/或患者提供產品的具體風險及降低風險的措施方面的信息是風險管理的基本活動;②藥房水平的風險控制;③處方容量或真實性控制;④試服志愿書和其他患者情況;⑤限制性進入計劃;⑥患者注冊。以上工作主要由臨床診療機構具體實施，以配合藥品生產企業的工作。

2.8.2 修改藥品說明書、召回和撤市 生產企業在發現藥品存在安全性方面的風險時，可以向國家藥品管理部門申請修改藥品說明書，或直接召回市場上的風險藥品。如果產品總的風險-利益平衡被認為不利，建議的風險最小化計劃未能矯正不利的平衡時，藥品應該被從市場上撤回，并通知醫療保健專業人員、患者和公眾。撤市行動應該由藥品生產企業主動采取。

3 《歐盟指南》對報告起草人的要求

報告起草人要將上市藥品安全性研究和藥品生產企業履行職責的情況如實地上報給技術委員會。

3.1 安全性評估報告的撰寫 在參閱藥品生產企業上報的安全性研究資料的基礎上，按照既定的時間表完成對已上市藥品安全性評估報告的撰寫，并予以初步評價。報告起草人的主要工作有:①信號識別與信號評價;②評價個人病例安全性報告;③評價定期安全性更新報告;④評價藥品生產企業資助的藥品上市后安全性研究;⑤評價世界范圍內的藥品安全性文獻和其他相關信息。在報告撰寫過程中，報告起草人要:①認真閱讀藥品生產企業上報的研究相關資料，必要時要核查臨床研究的原始數據;②充分查閱現有的藥品安全性研究相關文獻;③要秉持客觀、公正的態度，完成報告的撰寫。

3.2 監督職責 報告起草人要監督藥品生產企業對其藥品藥物警戒研究相關職責的履行情況，核實藥品生產企業對其上市后再評價研究義務的執行程度。

4 《歐盟指南》對技術委員會的要求

技術委員會負責對藥品上市后安全性報告的評價，并對報告中存在的問題作進一步的調查。

4.1 安全性報告的評價 技術委員會專家須對報告起草人的評估報告認真分析，評價其中與藥品安全性相關的證據，提出敘述明確的評價意見，并給出相應的解決問題的建議。藥品安全性評價應該按照風險和利益評價相結合的模式開展。

4.1.1 利益評價(assessment of benefits) 藥品的利益可以看作是因使用藥品所致的疾病負擔的降低，包括:藥品緩解癥狀或改善基本身體狀況的程度，藥物應答率，生命維持的時間和質量等方面。在利益評價過程中，需要注意:①任何可以獲得的關于藥物誤用和患者臨床依從性方面的信息，可能對利益評價有影響，應該考慮在內;②利益證據的質量和水平應該被考慮在內;③利益應該盡可能用定量化的術語表達，以一種可以與風險評價相比較的方式。

4.1.2 風險評價(assessment of risks) 風險評價是一個逐步的過程，包括:風險的識別、證實、特征描述(包括風險因素的識別)及風險在暴露人群中的量化等。在風險評價過程中，要注意:①應該寫入不良反應評價報告的重要事項有:藥物不良反應因果聯系的證據、嚴重度、絕對的或相對的發生頻率;②風險證據的質量和水平應該被考慮在內;③風險評價應該考慮用藥過量、誤用、濫用、未按說明書使用和醫療失誤等可能性。

4.1.3 風險-利益評價(risk-benefit assessment) 藥品的安全性評價的基本出發點在于對風險-利益平衡(risk-benefit balance)的把握。需要指出的是，在任何可能的情況下，利益和風險的評價不應是孤立的行為，應該與其他可替代的療法相比較;可以被接受的風險的大小取決于藥品所治療疾病的嚴重性及其療效。

4.2 問題的處理和報告 對報告中存在的問題，技術委員會應指派合適的人員作進一步的調查。技術委員會須按時將評價意見和建議以報告的形式上報給國家藥品管理機構。

5 《歐盟指南》對國家藥品管理機構的要求

國家藥品管理機構主要負責建立藥品上市后安全性信息收集和反饋系統，選定報告起草人和技術委員會，監測藥品生產企業藥物警戒職責的履行情況和安全性評價報告的審查。

5.1 建立信息收集和反饋系統 國家藥品管理機構須建立一個信息收集系統，收集來自醫療保健專業人員、藥品生產企業、患者或消費者的不良反應報告，以備報告起草人和技術委員會對藥品生產企業所上報數據核對之用。國家藥品管理機構應該與醫療保健專業人員保持聯系，增強他們對報告系統的認識，強調不良反應報告的重要性，并鼓勵報告。應該確保通知病例原始報告人其報告已經收到，并提供相應的編號。同時，需要及時將技術委員會的評價意見和建議、國家藥品管理機構決定采取的措施及其他信息反饋給提交報告的醫療保健專業人員或患者。

5.2 選定報告起草人和技術委員會 針對藥品生產企業所提交的藥品安全性相關報告材料，國家藥品管理機構須指定恰當的人員充任報告起草人，完成對該上市藥品安全性評估報告的撰寫，并交由指定的技術委員會對安全性報告進行評價。

5.3 監督藥品生產企業藥物警戒職責的履行情況 國家藥品管理機構應對藥品生產企業的藥物警戒職責的履行情況進行日常監督，內容包括:①藥物警戒數據的有效性;②產品風險-利益平衡評價上的改變;③快速不良反應報告;④定期安全性更新報告。

5.4 安全性評價報告的審查 審查技術委員會提交的藥品上市后安全性評價報告，結合實際情況，決定是否采納技術委員會的評價意見和采取相應的措施。針對藥品安全性方面的問題，根據不同情況，可選擇采取以下措施:①通知藥品生產企業更改藥品說明書中的相關內容(如適應病證、禁忌癥、用藥方法、劑量和療程等);②針對嚴重的藥品不良反應，國家藥品管理機構應督促藥品生產企業召回產品;③撤銷藥品的上市許可，要求藥品生產企業對藥品撤市。

6 啟示和思考

《歐盟指南》為歐盟建構了一個完整規范的藥物警戒體系，藥品生產企業、報告起草人、技術委員會、國家藥品管理機構四方面各司其職，相互協調和溝通，共同保證藥物警戒工作的順利開展。在歐盟藥物警戒體系中，藥品生產企業負有非常重要的職責，要求其設立藥物警戒研究部門，建立藥物警戒體系，實行藥物警戒檢查制度，建立個人病例安全性報告快速報告機制，實行PSURs制度，資助醫療機構開展藥品上市后安全性臨床研究，在必要的情況下采取降低藥品風險的措施等等，可以說藥物警戒的大部分具體工作都是由藥品生產企業來承擔和負責。報告起草人主要負責藥品上市后安全性研究報告的撰寫，監督藥品生產企業對其藥物警戒研究相關職責的履行情況;技術委員會主要評價報告起草人的評估報告，給出相應的評價意見和建議;國家藥品管理機構主要決定是否采納技術委員會的評價意見和采取相應措施。報告起草人、技術委員會、國家藥品管理機構三方面更多的是擔當監督與管理角色，而把開展藥物警戒具體工作的主動權交給藥品生產企業。通過增強生產企業的藥品上市后安全性研究意識，充分調動其主動開展藥物警戒工作的積極性，并加強對其履行相關職責執行程度的監督和管理，共同確保藥物警戒工作的有序開展，這可以說是歐盟藥物警戒體系的核心原則。《歐盟指南》要求報告起草人和技術委員會在各自的權限范圍內獨立開展工作，不應與藥品生產企業有直接的經濟利益關系，以確保其安全性報告撰寫和評價的客觀性和公正性，這是歐盟藥物警戒體系一項重要工作機制。

我國中藥上市后安全性再評價的突出問題在于，中藥生產企業的藥品上市后安全性研究意識薄弱，主動開展上市后安全性再評價工作的積極性不高，相關部門的監督管理意識不強，再評價研究人員往往與藥品生產企業之間存在或多或少的直接經濟利益關系等等，這些都是我們開展中藥上市后安全性再評價工作中必須克服和解決的難題。上述《歐盟指南》的核心原則和工作機制為我們開展中藥上市后安全性再評價工作提供了有益的借鑒，需要我們認真地去學習和參考，結合我國的國情和中藥上市后安全性再評價本身的特點，客觀、公正、有序地開展中藥上市后安全性再評價工作。

(本文譯自歐盟2007年頒布的Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use)

［1］European Commission.Volume 9A of The Rules Governing Medicinal Products in the European Union:Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use［M/OL］.2007［2010-03-16］.http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-9/lindex_en.htm

［2］World Health Organisation(WHO).The Importance of Pharmacovigilance:Safety Monitoring Of Medicinal Products［M/OL］.2002［2010-03-16］.http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Js4893e/