貝那普利對(duì)冠心病患者血清可溶性不規(guī)則趨化因子和腫瘤壞死因子α的影響

張雅娉,陳 魁,閻西艴,何 飛,荊素敏,李 蕾

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科鄭州 450052

#通訊作者,男,1962年生,博士,教授,研究方向:冠心病,E-mail:421391281@qq.com

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的炎癥機(jī)制越來越引起人們的重視。不規(guī)則趨化因子(fractalkine,FKN)是新發(fā)現(xiàn)的一種在 AS斑塊中過量表達(dá)的趨化因子,介導(dǎo)白細(xì)胞的黏附趨化和血管平滑肌細(xì)胞的遷移,促進(jìn)血小板活化,增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用,并刺激炎癥因子表達(dá),因此被認(rèn)為參與介導(dǎo)AS的炎癥反應(yīng)[1]。腫瘤壞死因子α(TNF-α)是一種炎癥介質(zhì),其表達(dá)與FKN有關(guān),在AS的形成和進(jìn)展中起重要作用[2]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)除了具有傳統(tǒng)的降血壓、抑制心肌及血管增厚作用之外,還有抗AS的作用,其抗AS作用可能與抑制某些炎癥反應(yīng)有關(guān)[3]。作者對(duì)不同類型冠心病患者血清可溶性FKN(sFKN)和TNF-α進(jìn)行了檢測(cè),觀察貝那普利對(duì)sFKN和TNF-α水平的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科2008年 8月至 2009年 5月住院行冠狀動(dòng)脈造影檢查的患者 88例,年齡 40～78歲,男 48例,女 40例。其中急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)48例,男26例,女22例,年齡(58.9±10.6)歲;服用貝那普利 6個(gè)月以上者 28例,其余 20例近6個(gè)月內(nèi)未應(yīng)用任何血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物;診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007年ACC/AHA ACS指南。穩(wěn)定型心絞痛(stable angina,SA)25例,男14例,女11例,年齡(59.8±11.0)歲,診斷標(biāo)準(zhǔn)參照 2007年中國SA治療指南。經(jīng)冠脈造影檢查排除冠心病 15例(對(duì)照組),男9例,女6例,年齡(57.5±9.5)歲。排除糖尿病、外周動(dòng)脈粥樣硬化、感染性疾病、風(fēng)濕性心臟病、自身免疫性疾病、腫瘤、2周內(nèi)創(chuàng)傷和手術(shù)、腦血管意外 1個(gè)月內(nèi)、器官移植、腎小球腎炎、入院前 1周內(nèi)服用他汀類藥物的患者。3組間年齡、性別、用藥史差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性。

1.2 冠狀動(dòng)脈狹窄程度評(píng)估 冠狀動(dòng)脈造影采用Judkins法,左冠狀動(dòng)脈均采用左前斜位、右前斜位、右側(cè)位及左側(cè)位等角度造影,右冠狀動(dòng)脈采用左前斜位加右前斜位造影。結(jié)果由 2位有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師做出評(píng)價(jià),以Gensini冠狀動(dòng)脈造影積分[4]系統(tǒng)對(duì)病變進(jìn)行量化。

1.3 血清sFKN、TNF-α檢測(cè) 行冠狀動(dòng)脈造影時(shí)在注射肝素以前自橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈抽取動(dòng)脈血 3 m L,置于EDTA無菌試管中,30 min內(nèi)3 000 r/min離心8min,吸取上清液置于-70℃冰箱中冷藏待測(cè)。血清sFKN采用酶聯(lián)免疫競(jìng)爭(zhēng)法檢測(cè),使用DG-5031型酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀,試劑盒購自美國ADL公司;血清TNF-α采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法檢測(cè),試劑盒購自深圳市達(dá)科為技術(shù)有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。應(yīng)用和未應(yīng)用貝那普利 ACS患者間各指標(biāo)的比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn);對(duì)照組、SA組及ACS組間各指標(biāo)的比較采用單因素方差分析及SNK-q檢驗(yàn);冠心病患者血清TNF-α、sFKN與Gensini積分的關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析;檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組、SA組及ACS組血清sFKN、TNF-α及Gensini積分測(cè)定結(jié)果 見表1。

表1 3組血清sFKN、TNF-α及Gensini積分水平的比較

2.2 應(yīng)用和未應(yīng)用貝那普利的 ACS患者血清sFKN和TNF-α的比較 見表2。

表2 應(yīng)用與未應(yīng)用貝那普利的ACS患者血清sFKN、TNF-α水平的比較

2.3 冠心病患者sFKN、TNF-α水平與Gensini積分之間的相關(guān)性 冠心病患者血清sFKN和TNF-α水平正相關(guān)(r=0.700,P=0.012),血清TNF-α、sFKN水平與Gensini積分之間均無線性相關(guān)關(guān)系(r=0.485,P=0.270;r=0.468,P=0.290)。

3 討論

Koenig等[5]證實(shí),炎癥反應(yīng)既可促進(jìn)AS發(fā)生,又可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血栓形成甚至閉塞。FKN由活化內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá),有膜結(jié)合型和分泌型 2種存在形式,膜結(jié)合型及sFKN的平衡由金屬蛋白酶依賴性的蛋白酶負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)。已證實(shí)進(jìn)展過程中損傷的內(nèi)皮細(xì)胞上、巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞和其他細(xì)胞以及 AS斑塊中均過度表達(dá) FKN[6-7],且與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。FKN在AS發(fā)病中的機(jī)制主要涉及:FKN對(duì)單核細(xì)胞和 T淋巴細(xì)胞以及自然殺傷細(xì)胞有黏附趨化作用,可誘導(dǎo)IFN-γ、TNF-α表達(dá),導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷,使巨噬細(xì)胞釋放基質(zhì)金屬蛋白酶降解AS斑塊纖維組織中的膠原蛋白[8-10],導(dǎo)致纖維帽變薄,斑塊出現(xiàn)潰瘍、裂縫,從而去穩(wěn)定化。TNF-α是AS發(fā)病機(jī)制中的重要炎癥因子,可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子和趨化因子,刺激血管內(nèi)皮增殖,破壞凝血-抗凝血平衡,產(chǎn)生促炎癥、促凝血反應(yīng)[11-12]。有研究[13]報(bào)道FKN可促進(jìn)單核細(xì)胞分泌TNF-α,TNF-α作用于內(nèi)皮細(xì)胞可使FKN表達(dá)增加,2者之間存在正反饋?zhàn)饔?在炎癥反應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中密切相連。FKN促進(jìn)單核細(xì)胞TNF-α表達(dá)由蛋白激酶B(AKT)活化介導(dǎo),卡托普利可以起到抑制作用,從而破壞FKN和TNF-α之間的正反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)。

作者發(fā)現(xiàn),冠心病患者血清sFKN和TNF-α水平較對(duì)照組明顯升高,且ACS組高于SA組;冠心病患者血清sFKN及TNF-α水平呈正相關(guān),但均與Gensini積分無關(guān),提示FKN只與斑塊不穩(wěn)定性關(guān)系密切,與冠脈狹窄程度無關(guān)。作者還發(fā)現(xiàn),服用貝那普利6個(gè)月以上的患者血清TNF-α和sFKN較未服用者有所下降,推測(cè)貝那普利可下調(diào)TNF-α和sFKN的表達(dá),發(fā)揮抗炎作用。

總之,血清sFKN和TNF-α是冠心病發(fā)病過程中的重要炎癥介質(zhì),貝那普利可能存在抗炎作用。

[1]Bazan JF,Bacon KB,Hardiman G,et al.A new class of membrance-bound chemokine with a CX3C motif[J].Nature,1997,385(6 617):640

[2]Mullenix PS,Andersen CA,Starnes BW.Atherosclerosis as inflammation[J].Ann Vasc Surg,2005,19(1):130

[3]沈光敏,柏宏偉.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)抗實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化研究進(jìn)展[J].重慶醫(yī)學(xué),1996,25 (5):296

[4]Gensini GG.A moremeaningful scoring system for determining the severity of coronary heartdisease[J].Am JCardiol,1983,51(3):606

[5]Koenig W,Sund M,Frohlich M,et al.C reactive protein,a sensitive marker of in flammation,p redicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle aged men:resu lts from the MONICA Augsburg cohort study, 1984 to 1992[J].Circulation,1999,19(2):237

[6]Mc DermottDH,Halcox JP,SchenkeWH,etal.Association between polymorphism in the chemokine receptor CX 3CR 1 and coronary vascular endothelial dysfunction and atherosclerosis[J].Cir Res,2001,89(5):401

[7]Greaves DR,Hakkinen T,Lucas AD,et al.Linked chromosome 16q13 chemokines,macrophage derived chemokine, ractalkine,and thymus and activation regu lated chemokine, areexpressed in human atherosclerotic lesions[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2001,21(6):923

[8]Yoneda O,Imai T,Nishimura M,et al.Membrane bound form of fractalkine induces IFN-γp roduction by NK cells [J].Eur J Immunol,2003,33(1):53

[9]孫健,李淑梅,鄭柳穎,等.FKN影響動(dòng)脈粥樣硬化信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制及G蛋白在其中作用的研究[J].中國老年學(xué)雜志,2007,27(6):533

[10]Yoneda O,Imai T,Gouda S,et al.Fractalkine-mediated endothelial cell injury by NKCells[J].JImmunol,2000,164 (8):4 055

[11]鐘雪炎,孫雷.妊娠相關(guān)血漿蛋白-A及腫瘤壞死因子-α在人動(dòng)脈粥樣斑塊的表達(dá)及與斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系[J].臨床心血管病雜志,2009,25(1):45

[12]楊麗,孫根義,劉玉潔,等.不同類型冠心病患者血清細(xì)胞炎癥因子水平比較[J].臨床心血管病雜志,2009,25 (2):152

[13]孫健,李淑梅.FKN對(duì)單個(gè)核細(xì)胞Akt活化和TNF-α表達(dá)的影響及卡托普利的干預(yù)作用[D].長(zhǎng)春:吉林大學(xué),2007.