低濃度5-氟尿嘧啶與糖皮質激素聯合治療瘢痕疙瘩臨床療效Meta分析

康偉明，張明諫，李敬永，徐 敏

（1.天津醫科大學研究生院，天津 300070；2.天津市第一中心醫院；3.天津醫科大學）

瘢痕疙瘩（keloid）是一種不規則的肥厚性贅生物，它的生成是由于皮膚受到損傷以后，在愈合過程中，膠原的合成代謝與降解代謝之間的平衡狀態被破壞，合成明顯超過降解，最終導致膠原大量堆積。瘢痕疙瘩的治療是整形外科的難題之一，通常采用手術和非手術的方法，但均易復發。糖皮質激素一直是治療瘢痕疙瘩的經典藥物，但其副作用較多，近年來出現抗腫瘤藥物5-氟尿嘧啶（5-FU）與糖皮質激素聯合治療瘢痕疙瘩的方法。本研究旨在對1979年1月份到2009年2月份所能收集到的已完成和已發表的5-FU聯合糖皮質激素治療瘢痕疙瘩的隨機對照試驗進行系統評價，期望依據現有的資料對該療法的安全性和有效性作出評價，以期為臨床合理治療提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 納入排除標準

1.1.1 研究類型 臨床隨機對照試驗。

1.1.2 檢索內容 1979～2009年間在5個數據庫發表的有關5-FU聯合糖皮質激素治療瘢痕疙瘩的研究文獻。

1.1.3 干預措施 治療組用低濃度5-FU(2～4 mg/ml)聯合糖皮質激素（包括強的松龍混懸液、醋酸曲安奈德注射液、復方倍他米松注射液等），對照組單用糖皮質激素。

1.1.4 結局指標 臨床治愈為疼痛、瘙癢消失，瘢痕完全軟化、變平，觸之柔軟，無硬結或索條狀痕，治愈后12個月未見復發；顯效為痛、癢等癥狀消失或基本消失，60%～70%的瘢痕有軟化、變平或瘢痕疙瘩由重度轉為中度或輕度，治愈后12個月未見復發；無效為痛、癢等癥狀減輕或無變化，瘢痕質地、大小無變化或變化輕微，或曾經達到臨床治愈的標準，療程結束后12個月內又復發[1]。根據療效，觀察總有效率[（痊愈+顯效）/總例數×100%]。

1.2 文獻檢索策略 以“瘢痕疙瘩”、“氟尿嘧啶”、“糖皮質激素”作為檢索詞并配其自由詞及各個數據庫的主題詞進行檢索,維普數據庫1989～2008年，萬方數據庫1980～2009年，生物醫學數據庫1979～2009年，中國知識總庫 1979～2009年以及以“keloid”、“5-Fluorouracil”、“Corticosteroid” 檢 索Pubmed數據庫1989～2008年期間發表的5-FU聯合糖皮質激素治療瘢痕疙瘩的相關臨床研究文獻。

1.3 文獻質量評估 兩名研究者按照Cochrane系統評價員手冊4.2.2版推薦的質量評價標準[2]獨立評價納入研究的質量，并進行交叉核對，如遇分歧，通過討論或咨詢第三人解決。隨機對照試驗（RCT）的4條質量評價標準為：（1）研究的隨機方法是否正確；（2）是否做到分配隱藏，如果有分配隱藏，方法是否正確；（3）是否采用盲法；（4）有無失訪或退出者，如有，是否采用意向性治療分析（intention to treat analysis，ITT）[3]。完全滿足以上4條，均為“正確或充分”，評為A級，即發生偏倚的可能性最小;僅部分滿足其中1條或多條，評為B級，即存在偏倚的可能性為中度;若完全不滿足其中任一條或多條，評為C級，即發生偏倚的可能性為高度。

1.4 統計分析 采用國際循證醫學協作網（the Cochrane collaboration，CC）提供的統計軟件Revman4.2.5[4]對所選文獻結果進行綜合分析。異質性檢驗采用χ2檢驗，P>0.05為研究間無異質性，采用固定效應模型描述;反之則用隨機效應模型描述[5]。本研究均為計數資料，采用比值比（OR）和95%可信區間（95%CI）作為療效分析統計量。發表偏倚是以Meta分析結果的每個研究效應量為橫坐標，以效應量的標準誤為縱坐標，繪制漏斗圖分析資料分布形態，判斷是否存在發表性偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到82篇相關臨床研究文獻，通過閱讀摘要和文章，遵循納入排除標準，同時去除檢索重復及無法獲取全文的文獻后最終納入8篇。

2.2 納入文獻的基本特征 納入研究的8篇文獻[6-13]，均為隨機對照試驗，2篇文獻質量為C級，其余為B級。所有文獻均無樣本含量的估計。所有的隨機對照試驗在文中均有“隨機”字樣，但均未描述具體的隨機分配方法和隨機隱蔽情況，其中7篇提及隨訪，隨訪時間為12～18個月的有5篇，6個月的1篇，3個月的1篇，其復發率均為5-FU聯合糖皮質激素治療組低于單用糖皮質激素組，且復發情況較治療前減輕。

2.3 Meta分析結果 5-FU聯合糖皮質激素治療組和單用糖皮質激素對照組的有效率比較8個研究具有統計同質性（χ2=1.72，P>0.05），故采用固定效應模式：Meta分析結果顯示5-FU聯合糖皮質激素治療組和單用糖皮質激素對照組治療瘢痕疙瘩療效的差異有統計學意義（Z=5.11，P<0.00001）[OR=2.77，95%CI(1.87，4.09)]。

2.4 發表性偏倚 指標總有效率的漏斗圖，以中軸（垂直x軸的虛線）為中心基本對稱，呈倒漏斗形，說明發表偏倚基本較少，結果見圖1。

3 討論

瘢痕疙瘩系結締組織對創傷刺激過度反應的結果，其治療方法繁多，但都不理想。糖皮質激素注射治療瘢痕疙瘩有一定療效，但復發率(約為9%～50%)[14]較高。而5-FU是抗腫瘤藥物，實驗表明新生血管內皮細胞對5-FU敏感。近年來采用了低濃度5-FU局部注射的方法，通過殺傷血管內皮細胞，造成局部血栓，減少瘢痕疙瘩的營養供應，達到治療目的[15]。納入研究的文獻該藥使用量為常規腫瘤化療劑量的1/300，有很高的安全性。在接受治療的患者中未見脫發、造血系統抑制等不良反應。應用低濃度5-FU和糖皮質激素聯合治療瘢痕疙瘩,不僅獲得了較單純糖皮質激素注射更好的療效,也減少了糖皮質激素用量。本研究發現，5-FU聯合糖皮質激素治療組療效優于單用糖皮質激素組［Z=5.11，P<0.00001；OR=2.77,95%CI(1.87，4.09)]。其原因是5-FU能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧嘧啶核苷酸轉換成胸腺嘧啶核苷酸，干擾DNA合成，對RNA的合成也有一定的抑制作用，從而又加速了細胞的死亡。糖皮質激素可抑制DNA合成，阻止細胞分裂，從而抑制成纖維細胞的增生及使真皮膠原合成減少，因而引起表皮和真皮的萎縮。5-FU與糖皮質激素合用可加速瘢痕的軟化和萎縮。另外糖皮質激素合用5-FU可避免單用糖皮質激素所引發的如終動脈擴張、組織萎縮、色素減退等并發癥。

另外根據瘢痕疙瘩的病理生理過程，一般可分為幾個階段，即細胞-體液階段，氨基多糖和膠原的沉積聚合階段及瘢痕重塑階段。在對瘢痕疙瘩進行治療后的隨訪一般要超過1年或時間更久些，納入本研究的文獻1篇未提及隨訪，其余隨訪時間最短3個月，最長18個月。隨訪時間較短的原因可能為瘢痕疙瘩治療療程較長，治療后隨訪時間又長，如果病人的依從性不好或研究者不能長期堅持都會造成隨訪丟失。

本次研究納入的所有文獻在臨床研究的設計中都采用了隨機、對照的方法，但均未描述具體的隨機分配方法和是否盲法情況，而國內核心期刊發表的RCT隨機化產生的報道率僅為48.92%[16]。隨機方法不當和假隨機可造成選擇性偏倚，對試驗結果的影響極大。盲法分配方案同樣很重要，沒有進行盲法可以使干預效果平均被夸大30%～41%，均影響到Meta分析結論的客觀性和可靠性。納入的8篇臨床研究均得出5-FU聯合糖皮質激素治療組療效優于單用糖皮質激素組,未檢索到陰性和負性研究資料。證實偏倚最常用的方法是做漏斗圖，本研究結果的分布呈倒漏斗形，以中軸為中心基本對稱，故認為發表性偏倚較少。

綜上所述，在以往對瘢痕疙瘩治療研究的基礎上，對5-FU與糖皮質激素聯合療法的相關研究進行了系統評價，初步證實了二者合用的安全性和有效性，但仍需進行設計嚴謹、方法可靠的多中心臨床研究,以便更好地、全面地對其療效及不良反應做出客觀的評價。

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