內(nèi)鏡下rAd—p53注射聯(lián)合動(dòng)脈灌注治療進(jìn)展期胃癌

張躍偉 娜仁圖戈 李闖 冀學(xué)寧

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，進(jìn)展期胃癌(advanced gastric carcinoma，AGC)占整個(gè)胃癌的95%以上。由于發(fā)生周圍及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移-絕大多數(shù)病人已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，只能應(yīng)用各種保守療法，治療方法可采用全身化療及區(qū)域動(dòng)脈灌注化療。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，內(nèi)鏡治療學(xué)的發(fā)展十分迅速[1]。我院自2008年1月至2009年1月開展內(nèi)鏡下rAd—p53瘤體注射聯(lián)合區(qū)域動(dòng)脈灌注化療治療AGC取得較好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2008年1月至2009年1月我科收治經(jīng)胃鏡以及病理等確診AGC5例，男4例，女1例。年齡38～65歲，平均(42.3±5.2)歲。病理分型：低分化腺癌1例，中分化腺癌2例，高分化腺癌1例。

1.2 治療方法

1.2.1 內(nèi)鏡下治療 采用OlympusXQ240型電子胃鏡，在內(nèi)鏡彩色監(jiān)視系統(tǒng)監(jiān)護(hù)下，由內(nèi)鏡專業(yè)注射針在腫瘤部位以每間隔1cm間距注射r A d—p53入瘤體內(nèi)，腺病毒的劑量3×1012VP，深度為0.3～0.5cm，廣度以藥物擴(kuò)散恰好到達(dá)與正常組織交界處為宜。每月一次，3次為一個(gè)療程。

1.2.2 介入治療 采用Seldinger技術(shù)經(jīng)股動(dòng)脈穿刺插管至胃左動(dòng)脈或胃十二指腸動(dòng)脈，血管造影后根據(jù)腫瘤的供應(yīng)血管進(jìn)行超選擇性插管，一次性給予化療藥物DDC40mg/m2，同時(shí)予以對癥治療，每周復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能。

1.3 療效判斷 根據(jù)內(nèi)鏡下觀察腫瘤縮小范圍，判斷療效，分為顯效、有效以及無效。顯效：腫瘤縮小＞50%；有效：腫瘤縮小＜50%；無效：腫瘤無縮小甚至增大。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療組顯效2例，有效3例，總有效率100.0%。

2.2 不良反應(yīng) 注射rAd-P53腫瘤局部未見出血，2例注射后出現(xiàn)輕度發(fā)熱，溫度在37.5～38.0之間，24小時(shí)后消失。區(qū)域動(dòng)脈化療灌注后5例均出現(xiàn)較輕的胃腸道癥狀，對癥治療后均于24小時(shí)后緩解，無明顯肝腎功能改變。

3 討論

胃癌在我國居各種惡性腫瘤之首，其治療方法以手術(shù)切除為首選。但臨床上許多患者一經(jīng)確診已屬于晚期或者雖是早期，但因?yàn)槟挲g、身體狀況等不能做手術(shù)或者不愿意做手術(shù)。傳統(tǒng)的治療方法常采用全身化療，但胃腸道腫瘤對全身化療的效應(yīng)差且副作用大。區(qū)域動(dòng)脈灌注化療治療胃癌已經(jīng)得到眾多學(xué)者認(rèn)可[2]。近年來，隨著內(nèi)鏡下治療技術(shù)的開展，為晚期消化道腫瘤的治療開辟了新的途徑。

p53基因的突變與缺失不僅與胃癌的發(fā)病相關(guān)，而且與胃癌細(xì)胞對化療的敏感性有密切關(guān)系。國內(nèi)學(xué)者已通過腺病毒介導(dǎo)野生型p53基因改變胃癌細(xì)胞內(nèi)在的p53狀態(tài)提高對放療與熱療的敏感性[3，4]。重組人p53腺病毒制品(rAd—p53)是利用腺病毒為載體，將p53基因?qū)税┘?xì)胞中，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)癌細(xì)胞的溶解死亡。rAd—p53不僅具有獨(dú)立的抑制多種腫瘤生長的作用，還可以通過激活bax基因、抑制bcl—x基因以及誘導(dǎo)前凋亡基因puma、bak、fas的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，提高多種腫瘤細(xì)胞對化、放療的敏感性。DDP是目前進(jìn)展期胃癌治療中常用的化療藥物，通過結(jié)合DNA并形成交連而抑制DNA合成從而最終抑制細(xì)胞分裂，正常功能的野生型p53對化療藥物引起的細(xì)胞周期阻滯和凋亡起促進(jìn)作用，而變異的p53將失去這種功能，這是產(chǎn)生耐藥的作用機(jī)制之一。有研究證實(shí)，通過感染外源性野生型p53基因改變胃癌細(xì)胞內(nèi)在的突變p53功能狀態(tài)，降低DDP的Ic50值并有良好的劑量依賴性從而增加胃癌細(xì)胞對DDP的敏感性，為聯(lián)合基因和化療藥物治療胃癌提供了可靠的實(shí)驗(yàn)依據(jù)[5]。

本研究采用基因治療聯(lián)合區(qū)域動(dòng)脈化療藥物灌注治療AGC，取得較好療效。胃竇區(qū)瘤體局部注射rAd—p53病人除自限性發(fā)熱外，無出血等副作用。3天后再行胃左動(dòng)脈、胃十二指腸動(dòng)脈內(nèi)DDP灌注化療。3個(gè)月后，5例病人瘤體均顯著縮小，胃區(qū)不適等臨床癥狀均顯著緩解，取得較好的近期療效。術(shù)后病人除輕微的胃腸反應(yīng)外未見穿孔等并發(fā)癥，證實(shí)該方法是安全、有效的，為AGC的綜合治療提供新的手段。由于病例較少，觀察時(shí)間短，病人的遠(yuǎn)期療效還需要進(jìn)一步觀察。

[1]韓宇. 內(nèi)鏡下介入治療進(jìn)展期胃癌的療效觀察[J]. 中國腫瘤臨床與康復(fù), 2007，14(3)；263.

[2]朱明德. 張子敬.季洪勝, 等. 進(jìn)展期胃癌介入治療療效分析[J].介入放射學(xué)雜志, 2008，17(2): 136-139.

[3]張珊文. 肖紹文. 呂有勇, 等. 腺病毒介導(dǎo)p53基因?qū)θ宋赴┘?xì)胞熱增敏的作用[J]. 中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志, 2002, 24(8): 489-491.

[4]肖紹文. 張珊文. 呂有勇, 等. 外源性p53基因?qū)θ宋赴┘?xì)胞的放射增敏作用[J]. 北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2001, (5): 427-431.

[5]王晚萍. 周云. 重組人p53腺病毒提高胃癌細(xì)胞對順鉑敏感性的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 實(shí)用診斷與治療雜志, 2007，21(5): 331-335.