VMD方案聯合沙利度胺治療多發性骨髓瘤療效分析

王欣 張建 李明艷

隨著社會的老齡化，多發性骨髓瘤(mlutipel myeloma，MM)的發病率逐年上升。因患者年齡大，緩解率低，難治或復發耐藥，因此對MM患者治療方案的選擇困擾著臨床醫生。自從使用 MP方案化療以來，多發性骨髓瘤的預后有一定的改善，但是完全緩解率仍較低，自從采用VAD方案治療 MM以來，國內外報道取得較好療效，但老年患者多有心臟疾患或伴心功能不全，難以廣泛應用[1]。沙利度胺是一種血管生成抑制劑，還具有免疫調節作用，近年來陸續發現它對MM等多種腫瘤具有抗瘤活性。我們運用長春新堿(VCR)加米托蒽醌(MIT)加地塞米松(DEX)組成 VMD方案聯合沙利度胺治療 MM 16例，取得了較好的療效和較低的不良反應，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院 2002年 4月至 2009年 6月住院患者 16例，診斷符合全國統一標準[1]。根據疾病不同階段將 16例患者分為 2組，初治組 9例，男 5例；女 4例；年齡 47～73歲，平均年齡 56歲；Ⅱ期 4例，Ⅲ期 5例，免疫球蛋白分類:IgG型 5例，IgA型 2例，不分泌型 2例；難治與復發組 7例，男 4例，女 3例；年齡 45～73歲，平均年齡 53歲；Ⅱ期 2例，Ⅲ期 5例；免疫球蛋白分類:IgG型 5例，IgA型 1例，不分泌型 1例。

1.2 治療方案 VCR 2 mg靜脈滴注，第 1、9、17天；MIT 10 mg靜脈滴注，第 1～3天；DEX 30mg靜脈滴注，第 1～4天，第 9～12天，第 17～20天。 28 d為 1個療程，連用 4～6個療程。沙利度胺 50 mg，睡前服，1次/晚，1周后患者如無明顯不良反應，加量為 100 mg，1次/晚，長期服用。所有病例均在我科普通化療病房中進行，化療前后均采用相應的對癥支持治療(細胞因子、抗感染藥物、輸濃縮紅細胞)。

1.3 觀察指標 所有病例在化療前均檢查血常規、骨髓像、生化、蛋白電泳。化療后，每 3～5天復查血常規，每周復查生化、蛋白電泳，每 2周復查骨髓象。療效標準按張之南等[1]的《血液病診斷及療效標準》進行評價。

2 結果

2.1 療效 9例初治患者中，4例(44.44%)完全緩解，4例(44.44%)部分緩解，1例(11.11%)未緩解，總有效率88.88%；7例難治與復發患者中，2例(28.57%)完全緩解，3例(42.86%)部分緩解，2例(28.57%)未緩解，總有效率71.43%。

2.2 遠期療效 對 16例患者進行隨訪，3例未緩解者只生存2～5個月，再次復發 7例，于 6～18個月死亡，另至今仍生存 6例，其中已生存 4年以上 3例。

2.3 不良反應 主要不良反應為骨髓抑制，于化療后第 10～18天達最低點，白細胞降至(0.7～3.8)×109/L，中性粒細胞降至(0.2～1.4)×109/L，出現感染 6例(37.5%)，其中肺部感染1例，痰培養為大腸桿菌生長，給予頭孢他定抗炎后感染控制。5例出現發熱，未找到原發灶，分別經頭孢他定、頭孢哌酮舒巴坦、或加用去甲基萬古霉素、氟康唑抗炎，同時應用粒細胞集落刺激因子(商品名吉賽欣)后體溫降至正常；肝功能異常 2例，占 12.5%，表現為轉氨酶升高，保肝治療后肝功能恢復；出現心臟毒性 1例，心電圖為竇性心動過緩，40次/min，停用沙利度胺1 d后心率升至 70次/min，再次給予沙利度胺 2 d后又出現心動過緩，沙利度胺自 100 mg/d減量為 50 mg/d后心率恢復正常。皮疹 1例，患者可耐受。惡心嘔吐 5例，按 WHO化療藥物不良反應分級[2]均為Ⅰ ～Ⅱ度，給予格拉司瓊、甲氧氯普胺后好轉；口周或指趾尖麻木 10例，分別在停藥 3～6個月后癥狀消失。便秘 7例。無 1例因化療死亡。

3 討論

MM是一種惡性漿細胞單克隆增生性疾病，以往使用 MP、M2等標準方案治療，緩解率低。MIT為蒽醌類抗腫瘤藥，具有廣譜抗腫瘤效應，其作用機制與阿霉素相似，對長期應用其他藥物治療耐藥的患者有較好療效，心臟毒性明顯小于阿霉素，其主要不良反應為骨髓抑制。VCR抗腫瘤作用靶點是微管，為作用于 M期的周期特異性藥物，VCR能選擇性地集中在癌組織，可使處于增殖的細胞同步化，進而使抗腫瘤藥物增效。DEX通過糖皮質激素受體介導發揮作用。造血系統惡性腫瘤細胞均含糖皮質激素受體，糖皮質激素與糖皮質激素受體結合引起一系列基因改變，如原癌基因 c-myc的下調或抑制抑制導致白血病細胞凋亡[3]。三藥聯合有協同抗腫瘤作用。近年來應用沙利度胺治療 MM是一個新突破，沙利度胺是谷氨酸衍生物，其藥理機制可能為抑制血管內皮生長因子介導的血管新生[4]。沙利度胺無論是單獨用藥還是與地塞米松合并用藥都顯示出了明顯的療效，多中心臨床試驗結果顯示單獨用藥有效率為 25% ～35%，合并用藥的有效率為 50%～60%[5，6]。我們選用VMD聯合沙利度胺方案對 16例患者進行化療，發現初治組有效率達 88.88%，難治與復發組有效率達 71.43%，均取得較好療效。特別是對于難治性病例，有效率明顯高于 VAD的有效率(45% ～66%)[7]，而且部分患者已生存 4年以上。不良反應方面，雖然化療后骨髓抑制時間較長，部分病例合并感染，均經升白、抗炎后緩解，未見嚴重的心臟毒性反應和嚴重的肝腎功能損害。我們認為，米托蒽醌為主的 VMD方案聯合沙利度胺是治療 MM，尤其是難治復發患者的安全有效方案，值得臨床廣泛應用。

1 張之南，沈悌主編.血液病診斷及療效標準.第 3版.北京:科學技術出版社，1999.232-235.

2 周際昌，謝惠民主編.新編抗腫瘤藥物臨床治療手冊.第 1版.北京:中國協和醫科大學出版社，2009.388-389.

3 楊平，朱智玲，廖清奎，等.造血系統惡性腫瘤糖皮質激素受體的臨床研究.實用兒科臨床雜志，2002，17:646-648.

4 陳晶，蔡曉紅，王洪善，等.沙利度胺治療多發性骨髓瘤 17例分析.腫瘤預防與治療，2008，21:181-182.

5 Glasmacher A，Hahn C，Hoffmann F，et al.A systematic reviewof phase II trials of thalidomide monotherapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma.Br J Haematol，2006，132:584-593.

6 Tosi P，Zamagni E，Cellini C.Thalidomide alone or in combination with dexamethasone in patients with advanced，relapsed or refractory multiple myeloma and renal failure.Eur JHaematol，2004，73:98-103.

7 張之南，楊天盈，郝玉書，等主編.血液病學.第 1版.北京:人民衛生出版社，2003.1353.