Visfatin與 2型糖尿病及其血管并發癥的研究進展

韓瑞紅

研究表明，脂肪組織不僅是人體能量儲存場所，而且是活躍的內分泌器官，它產生和分泌多種生物活性物質包括瘦素、抵抗素、脂聯素、白介素-6、腫瘤壞死因子-α、TNF-α等，這些激素通過多種途徑參與胰島素抵抗和慢性炎癥的病理過程。Visfatin(內脂素)是一種由內臟組織高度表達的脂肪細胞因子，具有類胰島素降血糖和促進脂肪因子分化的作用，與多種臨床疾病密切相關。

1 Visfatin的生物學特征

2005年Fukuhara等[1]利用聚合酶鏈反應方法對人體皮下脂肪和內臟脂肪的 8 800個 cDNA的 PCR產物進行篩選，發現了一個在內臟脂肪特異性高表達的mRNA。Visfatin基因的轉錄表現為 24h節律性，轉錄水平在ZT(zeitgebertime)12點為峰值，在 ZT24點降至低谷[2]。Visfatin的表達還受藥物、激素和細胞因子的影響。研究顯示，Visfatin和胰島素對胰島素受體具有大致相同的親和力，且結合的平衡解離常數也相似，但二者結合的位點卻不同[1]。胰島素和 Visfatin的另一個不同之處在于空腹狀態下血清Visfatin只占胰島素水平的 10%，而在進食后濃度只有胰島素水平的3%。

2 Visfatin與 2型糖尿病(T2DM)

Chen等[3]以 61例 T2DM患者和 59例性別和年齡相匹配的非糖尿病患者作為研究對象，發現 T2DM患者血漿 Visfatin濃度較非糖尿病患者有所增加，分別為(32±32)mg/L和(16±17)mg/L(p=0.002)，相關分析表明 Visfatin水平是 T2DM的獨立相關因素，推測Visfatin可能在 T2DM的發病過程中起一定作用。在上述研究中糖尿病患者均已接受了降糖藥物治療，因此不能完全除外藥物可能影響患者機體的胰島細胞功能及Visfatin水平。Dogru等[4]研究新診斷和未經治療的T2DM和IGT患者血漿 Visfatin水平，結果顯示糖尿病組 Visfatin水平較對照組升高，T2DM組和 IGT組及IGT組和健康對照組Visfatin水平差異無統計學意義(P＞0.05)，且與體重指數(BMI)、血壓(BP)、脂聯素、胰島素、C-反應蛋白(CRP)、葡萄糖、胰島素抵抗指數不相關。新近研究結果與上述結果不一致。王欣等[5]研究 T2DM、糖耐量減低(IGT)、糖耐量正常(NGT)各 30例發現:NGT、糖耐量 3組 Visfatin水平逐漸升高，且之間差異有統計學意義(P＜0.05)，提示在 T2DM、IGT階段可能均存在Visfatin受體或受體后信號傳導異常，通過負反饋調節使 Visfatin分泌增多，血漿Visfatin水平的升高可能與 β細胞功能的惡化有關。Bottcher等[6]研究認為基因多態性可能會影響皮下、腹腔中 Visfatin mRNA表達水平及體內代謝平衡，但這些單核苷酸多態性現象在肥胖、T2DM等疾病的發生、發展中作用不大。而祝爾建等[7]研究發現 Visfatin啟動子區-3186位點單核苷酸多態性表現出三種基因型，CT型頻率最高，TT型次之，CC型最少，T2DM組的 CC基因型的BMI平均只比 TT基因型高(F=4.939，P＜0.05)，因而認為 Visfatin的變異影響了 T2DM患者的體脂代謝及分布，這與肥胖常并發 T2DM的機制吻合，進而推測 Visfatin啟動子區-3186位點的變異很可能參與了 T2DM的發病。T2DM患者多存在肥胖和胰島素抵抗。Fukuhara等[1]研究血漿 Visfatin水平和肥胖程度的關系發現血漿Visfatin水平與內臟脂肪含量呈正相關，與皮下組織含量關系不大。楊媚等[8]發現 Visfatin水平與腰臀比明顯正相關，也提示 Visfatin與內臟脂肪關系密切。有報導 T2DM組 Visfatin水平高于 NGT組，但校正了BMI、腰圍后這種聯系消失，而校正了年齡、性別、血糖后，Visfatin水平與肥胖明顯相關(OR=1.06，P=0.033)，進而推斷 T2DM患者Visfatin水平升高，而這種結果可能源于肥胖[9]。而 Garcia-Fuentes等[10]觀察 53例嚴重肥胖及 28例健康對照著血漿 Visfatin水平發現，嚴重肥胖組 Visfatin水平明顯高于對照組，伴有IFG、DM的肥胖者Visfatin水平升高更顯著，而糖耐量正常的肥胖者 Visfatin水平與對照者相似，與上述結論相悖。Hallschmid等[11]研究 Visfatin與肥胖癥的關系發現，隨著 BMI、體脂含量的升高，血漿 Visfatin水平升高，而腦脊液Visfatin水平則隨著血漿 Visfatin的濃度、BMI、體脂含量的升高及胰島素抵抗(IR)而下降。體脂是與惟一與腦脊液 Visfatin相關的因子。推測肥胖者 Visfatin通過血腦屏障的轉運功能受損，中樞神經的Visfatin缺乏或抵抗可能與肥胖的病理機制有關。肥胖與 IR關系緊密，而 Visfatin與 IR的關系眾說紛紜。Fukuhara等[1]將編碼Visfatin基因的腺病毒載體轉染到肥胖的T2DM小鼠體內，使Visfatin水平升高，觀察到 Visfatin可以降低葡萄糖和胰島素，因而推測 Visfaitn可能增加機體胰島素的敏感性，而Bemdt等[12]用葡萄糖鉗夾試驗檢測 61例T2DM和 59例健康者的胰島素敏感性發現血漿 Visfatin水平與機體的IR并無關聯。

3 Visfatin與 T2DM的并發癥

(1)Visfatin與心血管疾病有學者研究發現冠狀動脈不穩定粥樣硬化患者的頸動脈斑塊中 Visfatin轉錄水平明顯增加；免疫組化顯示，Visfatin集中于富含脂質的巨噬細胞中；對源自急性心肌梗死患者斑塊破裂區的組織進行免疫組化染色發現，Visfatin強染色效應也出現在富含脂質的區域，因而認為 Visfatin和不穩定斑塊損害之間的關系同樣存在于冠心病患者中[13]。Liu等的研究證實了這一推論。Liu等[14]將 253例患者經冠脈造影后分為 3組:102例穩定性心絞痛患者、100例急性冠脈綜合癥患者(ACS)、51例健康對照組，測定三組的 Visfatin水平，發現穩定性心絞痛及 ACS組 Visfatin水平明顯高于對照組，經多元回歸分析后顯示Visfatin與 ACS的關系更緊密，卻獨立于其它已知的冠心病危險因素。吳愛兵等[15]研究血漿Visfatin與T2DM頸動脈粥樣硬化的關系發現血漿Visfatin水平升高主要受代謝綜合征構成成份累積的影響而 logistic回歸顯示血漿 Visfatin水平作為獨立因素影響頸動脈粥樣硬化，揭示Visfatin可能與 T2DM頸動脈粥樣硬化的發生發展相關。用PNF-KappaB-luc質粒轉染人內皮細胞，發現 Visfatin明顯增加NF-KappaB的轉錄活性，NF-KappaB抑制劑明顯抑制 Visfatin誘導的基質金屬酶-2/9mRNA表達及明膠分解活性，提示在肥胖、T2DM的血管炎癥的病理機制中 Visfatin起著重要作用[16]。(2)Visfatin與糖尿病腎病有學者觀察 189名腎功能損害不同的慢性腎臟疾病(CKD)患者，發現 CKD5期患者 Visfatin水平比 CKD3-4期患者高，Visfatin水平與 GFR負相關，而相同 CKD分期的糖尿病患者與非糖尿病患者 Visfatin水平無明顯差異[17]。而江彤等[18]研究 15例單純糖尿病、45例糖尿病腎病患者及 15例健康對照者發現糖尿病腎病組及單純糖尿病組空腹血漿 Visfatin水平顯著高于健康對照組，糖尿病腎病組Visfatin水平明顯高于單純糖尿病組，多元線性回歸分析表明血漿Visfatin水平與UAER正相關，提示血漿 Visfatin可能與糖尿病腎病發生發展密切相關。孵育腎小球膜細胞，發現該細胞也可合成 Visfatin，高葡萄糖刺激后 Visfatin合成明顯升高，而血管緊張素Ⅱ刺激后無變化。予以 Visfatin處理后葡萄糖的攝取增加，峰值在處理后 20分鐘且呈劑量依賴性。胰島素受體阻斷劑能抑制 Visfatin階段的葡萄糖攝取[19]，Visfatin處理后可增加細胞內 Visfatin水平，用特異性煙酰胺磷酸核糖轉化酶抑制劑FK 866處理后能顯著抑制 Visfatin誘導的 NAD的合成和葡萄糖的攝取。在分離的細胞膜中Visfatin處理后可增加GluT-1蛋白的表達，用細胞松弛劑 B預處理后可完全抑制 Visfatin誘導的葡萄糖攝取及 PAI-1、Ⅰ型膠原的上調，提示 Visfatin在糖尿病腎病發病機制中起著重要作用。

4 Visfatin的影響因素

(1)TZDS:TZDS可以促進游離脂肪酸流入組織內以利于其降解，還可以改善 T2DM及胰島素抵抗患者的胰島素敏感性。Takebayashi等[20]發現，無論糖尿病組還是健康對照組，口服吡格列酮 30 mg，1次/d，12周后，Visfatin水平均無明顯改變，說明Visfatin不是 TZDS的 靶目標。但也有學者持相反意見。Haider等[21]體外用羅格列酮孵育脂肪因子，測定 Visfatin水平，發現羅格列酮能增加 Visfatin濃度。(2)二甲雙胍:二甲雙胍能降低體重，改善胰島素敏感性，Erdem等[22]予 42名新診斷 T2DM患者服用二甲雙胍(1 000～2 000 mg/d)治療 12周，發現患者體重指數、血糖、血脂均有改善，但Visfatin水平無明顯改變。(3)ACEI和ARB:有人分別用賴諾普利、纈沙坦、替米沙坦孵育骨骼肌細胞，發現賴諾普利孵育后 Visfatin水平升高1.6倍，用纈沙坦、替米沙坦孵育后 Visfatin水平升高 2倍[23]。(4)胰島素和磺脲類有關 Visfatin與胰島素關系的結果不盡相同，Fukuhara等[1]用 Visfatin基因轉染 T2DM小鼠，使血漿中Visfatin水平升高，發現小鼠胰島素水平降低。而Chen等[3]在體外細胞實驗中發現胰島素不影響 Visfatin在 3T3-L1細胞的表達。Botteheer等[6]在T2DM患者中應用磺脲類、外源性胰島素治療，未發現血漿 Visfatin水平有明顯變化。(5)運動:運動能增加胰島素敏感性，并能改善糖尿病、胰島素抵抗患者的代謝紊亂和血管危險因素。有研究發現，脂肪組織中Visfatin mRNA表達在運動的 3、4.5、6 h時間點升高了 3倍。而在骨骼肌中 Visfatin表達不受運動的影響。

1 Fukuhara A，Matsuda M，Nisshizawa M，et al.Visfatin:a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin.Science，2005，307:426-430.

2 Ando H，Yanagihara H，Hayashi Y，et al.Rhythmic mRNA expression of clock genes and adipocytokines in mouse visceral adiposet issue.Endocrinology，2005:146:5631-5636.

3 Chen MP，Chung FM，Chang DM，et al.Elevated plasma level of visfatin/pre-B cell colony-enhancing factor in patients with type 2 diabetes mellitus.JClin Endocrinol Metab，2006，91:295-299.

4 Dogru T，Sonmez A，Tasci I，et al.Plasma visfatin levels in patients with newly diagnosed and untreated type 2diabetes mellitus and impaired glucose to tolerance.Diabetes Res Pract，2007，76:24-29.

5 王欣，王戰建，任巧華，等.不同糖耐量人群血清內脂素、脂聯素水平變化及其臨床意義.臨床薈萃，2008，23:1012-1015.

6 Bottcher Y，Teupser D，Enigk B，et al.Genetic variation in the visfatin gene(PBEF1)and its relation to glucose metabolism and fat depot specific mRNA expression in humans.J Clin Endocrinol Metal，2006，91:2725-2731.

7 祝爾建，丁百靜，樸云峰，等.內臟素基因多態性與 2型糖尿病的關系.山東醫藥，2008，48:27-29.

8 楊媚，楊剛毅，李伶，等.不同糖耐量個體血漿內脂素水平的變化.中華內分泌代謝雜志，2006，22:245-247.

9 Sandeep S，Velmurugan K，Deepa R，et al.Serum visfatin in relation to visceral fat，obesity，and type 2 diabetes mellitus in Asian Indians.Metabolism，2007，56:565-570.

10 Garcia-Fuentes E，García-Almeida JM，García-Arnés J，et al.Plasma visfatin concentrations in severely obese subjects are increased after intestinal bypass.Obesity，2007，15:2391-95.

11 Hallschmid M，Randeva H，Tan BK，et al.Relationship between cerebrospinal fluid visfatin(PBEF/Nampt)levels and adiposity in humans.Diabetes，2009，58:637-40.

12 Bemdt J，Kloting N，Kralisch S，et al，Plasma visfatin concentrations and fat depot-specific m RNA expression in humans.Diabetes，2005，54:2911-16.

13 Bahl TB，Yndestad A，Skjelland M，et al.Increased expression of visfatin in macrophages of human unstable carotid and coronary atherosclerosclerosis:possible role in inflammation and plagque destabilization.Circulation，2007，115:972-80.

14 Liu SW，Qiao SB，Yuan JS，et al.Association of plasma visfatin levels with inflammation，atherosclerosis，and acute coronary syndromes in humans.Clin Endocrinol，2008，Oct 20.

15 吳愛兵，盧承德，高繼東，等.血漿 Visfatin與 2型糖尿病頸動脈粥樣硬化的關系.青海醫學院學報，2008，29:7-10.

16 Adya R，Tan BK，Chen J，et al.Nuclear factor-kappaB induction by visfatin in human vascular endothelial cells:its role in MMP-2/9 production and activation.Diabetes Care，2008，31:758-60.

17 Axelsson J，Witasp A，Carrero JJ，et al，Circulating levels of visfatin/pre-B-cell colony-enhancing factor 1 in relation to genotype，GFR，body composition and survival in patients with CKD.Am JKidey Dis，2007，49:237-244.

18 江彤，吳愛兵.關于血漿內臟脂肪素與 2型糖尿病腎病的探討.中國醫療前沿，2008，3:3-4.

19 Song HK，Lee MH，Kim BK，et al.Visfatin:a new player in mesangial cell physiology and diabetic nephropathy.AM J Physiol Reral Physiol，2008，295:F1485-94.

20 Takebayashi K，Suetsugu M，Wakabayashi S，et al，Association between plasma visfatin and vascular endothelial function in patients with type 2 diabetes mellitus.Metabolism，2007，56:459-461.

21 Haider DG，Mittermayer F，Schaller G，et al，Free fatty acidsnormalize a rosiglitazone-induced visfatin release.Am J Physiol Endocrinol Metab，2006，291:E885-890.

22 Erdem G，Dogru T，Tasci I，et al，The effects of pioglitazone and metformin on plasma visfatin levels in patientswith treatment naive type 2 diabetes mellitus.Diabetes Res Clin Pract，2008，82:214-218.

23 Storka A，Vojtassakova E，Mueller M，et al，Angiotensin inhibition stimulates PPARgamma and the release of visfatin.Eur J Clin Invest，2008，38:820-826.