超聲彈性成像在肝臟疾病中的應用

張純林 羅福成 童清平

超聲技術的發展為肝臟疾病的早期診斷提供了幫助。目前認為肝活檢病理學檢查是診斷肝臟疾病的金標準，是明確診斷、衡量肝臟炎癥活動度、肝纖維化程度、腫瘤性質以及判定藥物療效的重要依據，但由于其創傷性、取材局限性、術后并發癥等使其應用受到限制。因此，探索非創傷性的檢查方法替代肝穿刺活檢成為臨床醫師的迫切需求。Ophir等[1]于1991年首次提出了彈性成像這一概念。不同組織間及同一種組織在不同狀態下其硬度都不同，彈性成像正是依據組織間硬度的差別，對組織自身的彈性特性進行成像，從而獲取組織彈性信息。它是對傳統超聲檢查的一個重要補充，有著重要的應用價值。

一、超聲彈性成像概述

（一）超聲彈性成像基本原理 對組織施加一個內部（包括自身的）或外部的動態或靜態/準靜態的激勵，在彈性力學、生物力學等物理規律作用下，組織將產生一個響應，例如位移、應變、速度的分布產生一定的差異[2]。利用超聲成像方法，結合數字信號處理或數字圖像處理的技術，能夠估計出組織內部的相應情況，從而間接或直接反映組織內部的彈性模量等力學屬性的差異。

（二）超聲彈性成像分類 根據組織激勵方式的不同，超聲彈性成像主要可分為以下幾類：采用靜態/準靜態壓縮的彈性成像（elastography，elasticity imaging）、血管彈性成像（intravascular elastography，vascular elastography）、心肌彈性成像（myocardial elastography，cardiac elastography）、采用低頻振動激勵的聲彈性成像（sonoelastography，sonoelasticity imaging）、基于脈沖激勵和超快速（ultrafast）超聲成像系統的瞬時彈性成像或者脈沖彈性成像（transient elastography，pulsed elastography）、采用聲輻射力激勵的聲輻射力脈沖成像（acoustic radiation force impulse imaging，ARFI imaging）、輻射力成像（radiation force imaging）、剪切波彈性成像（shear wave elasticity imaging，SWEI） 和超音剪切成像 （supersonic shear imaging，SSI）、利用超聲激勵的的聲發射技術（ultrasound-stimulated acoustic emission，USAE）的振動聲成像（vibro-acoustography）和簡諧運動成像（harmonic motion imaging，HMI）等[3]。

二、超聲彈性成像在探測肝臟疾病中的應用

至今肝活檢仍是診斷肝臟疾病的“金標準”，但它是一種有創性檢測方法，具有一定的局限性和風險性，并且難以重復進行，患者也不愿接受。近年來出現的超聲彈性成像技術是通過測量肝組織彈性模量的差異來評估肝臟病變程度，它是一種無創檢測肝臟疾病的新技術。臨床探測肝臟疾病的超聲彈性成像方法主要有瞬時彈性成像（transient elastography，Fibroscan）和實時彈性成像（real-time elastography，RTE）兩種。

（一）Fibroscan在肝臟疾病探測中的應用 Fibroscan主要用于肝纖維化程度的檢測，肝纖維化是指各種原因引起的肝損傷的修復反應，主要表現為肝臟內彌漫性細胞外基質（特別是膠原）過度沉積。慢性肝病—肝纖維化—肝硬化是一個連續的發展過程，肝纖維化為可復性病變，如果能及早發現，并及時給予有效治療，纖維化可以漸進式吸收，纖維化若繼續進展，將形成不可逆轉的假小葉，繼而發展為肝硬化。因此早期診斷肝纖維化對病人的治療及預后至關重要，Fibroscan的出現為早期診斷肝纖維化提供了影像學資料。

1.Fibroscan工作原理 超聲換能器探針安裝于振動器的軸上，振動器傳出小振幅低頻振動，通過超聲換能器向組織傳遞，這種振動在通過肝組織時引起彈性剪切波，脈沖回波超聲捕獲裝置跟蹤彈性剪切波的傳播并測量它的速度，通過計算可以得到組織的彈性數值，以千帕（kilo Pascal，kPa）表示，組織硬度越高，彈性數值越大，剪切波在組織中的傳導速度越快[4]。

2.Fibroscan對急性期肝炎肝纖維化的探測 Sandrin等[5]使用Fibroscan對106例丙肝患者進行研究，得到肝臟的彈性模量結果與肝纖維化分級Meta的相關性好（偏相關指數=0.71，P＜0.0001），且肝臟的彈性模量與炎癥活動度及脂肪變性分級不相關，而最近有學者指出Fibroscan不適用于急性肝炎的檢測[6]，這與Sandrin等的研究結果相矛盾。Sagir等[7]對20例處于急性肝損傷期的患者進行了肝彈性檢查，有15例患者提示有肝硬化，急性期后的隨訪發現6例患者肝硬化程度減輕，且肝臟硬度值均降低到診斷肝硬化的界值，結果說明對處于急性期肝損傷的患者不適合對其測量瞬時彈性來診斷肝硬化或者肝纖維化。又有研究報道急性甲型肝炎進程中肝硬度測量值是動態變化的，變化形式可能與炎癥程度有關[8]。Fibroscan能否對急性期肝炎肝纖維化程度的探測有待進一步證實，從目前研究結果看Fibroscan不適于對急性期肝炎肝纖維化程度的探測。

3.肝組織彈性臨界值確定及診斷價值 Ziol等[9]通過瞬時彈性測定對327例丙型肝炎患者進行肝纖維化評估。將F0和F1合并為無明顯纖維化組；F2、F3、F4合并為有纖維化組。結果發現肝組織彈性以8.8kPa為界限值診斷F≥2期的敏感性為0.56，特異性為0.91；以9.6kPa為界限值診斷F≥3期的敏感性是0.86，特異性是0.85；以14.6kPa為界限值診斷F=4的敏感性是0.86，特異性是0.96。表明以14.6kPa和9.6kPa為分界值是診斷肝硬化和重度纖維化的可靠的非創傷性指標。

Castera等[10]測量了183例連續的慢性丙型肝炎患者的肝硬度值（2.3～75.4 kPa）。以7.1kPa為臨界值，診斷F≥2期肝纖維化的敏感性為0.67，特異性為0.89；以9.5kPa為臨界值，診斷F≥3期的敏感性為0.73，特異性為0.91；以12.5 kPa為臨界值，診斷F≥4期的敏感性為0.87，特異性為0.91。有研究發現Fibroscan對F3及F4期肝纖維化診斷臨界值更為明確，診斷特異性和敏感性較F1和F2期高[11]。Talwalkar[12]等經過大量研究認為Fibroscan對F4期的診斷效果要優于其它各期。有對非酒精性脂肪肝患者的研究結果顯示Fibroscan對F4期診斷的準確性達0.99[13]。Foucher等[14]作者則選取各種病因的慢性肝病患者711例，結果肝臟明顯纖維化（F2）、嚴重纖維化（F3）以及肝硬化（F4）患者其ROC面積分別為0.80 （95%CI:0.75～0.84），0.90 （95%CI:0.86～0.93） 與 0.96（95%CI:0.94～0.98）。肝臟硬度臨界值為17.6kPa時，診斷肝硬化的陽性預測值與陰性預測值均在90%以上。

4.Fibroscan對一般人群肝纖維化篩檢 Roulot等[15]將Fibroscan用于對一般人群肝纖維化存在狀態的篩選，選取1358例健康的一般人群作為研究對象，抽取1120例45歲以上的人，以14.6kPa為臨界值來診斷肝硬化，特異性和陽性預測值為100%，被篩選人群中有0.7%以上診斷為肝硬化。在肝硬度測量值大于8kPa者中，有50%與非酒精性脂肪肝有關，其肝硬度值可高度預測肝纖維化。

5.Fibroscan取代肝活檢的程度 目前，大多數臨床資料均認為超聲彈性成像是一種無創評價肝纖維化的新手段，甚至可挑戰活檢在肝纖維化診斷的“金標準”地位[5]，Ziol等[9]和Castera等[11]指出單獨使用Fibroscan可使42%的患者免除肝活組織檢查。Fibroscan與其他生物化學指標聯合使用，可使77%的患者免做肝活組織檢查[16]。楊愛婷等[17]分析相關數據后認為在丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平正常和升高的慢性乙型肝炎（CHB）患者中，應用Fibroscan可以避免62%和58%的人做肝穿刺檢查。但Fibroscan能在多大程度上取代肝組織活檢尚無統一的定論，且目前Fibroscan對纖維化分期的數據有較大的重疊，對限定值（Cut off值）的劃分仍然不一樣，需進一步積累更多不同病種、年齡、性別和種族的瞬時彈性測定資料。此外還需觀察肥胖、肋間隙狹小、腹水、肝實質和大血管結構的改變、壞死炎癥及脂肪肝存在等因素對肝臟彈性及硬度測定結果的影響。

（二）RTE在探測肝臟疾病中的應用 據文獻報道，發展早期的彈性成像是利用組織的硬度及腫塊在灰階聲像圖與彈力圖中的大小差異來區分實性腫瘤，一般良性病變彈性影像的面積與灰階超聲相近或比其小，而惡性腫瘤彈性影像的面積比灰階超聲大；惡性病灶在彈力圖上比良性病灶更硬或更暗。近年發展的RTE多采用靜態/準靜態的組織激勵方法即根據各種不同組織的彈性系數（應力/應變）不同來估計組織內部不同位置的位移，從而計算出變形程度，再以灰階或彩色編碼成像[18]。彈性系數小的組織受壓后位移變化大，顯示為紅色；彈性系數中等的組織顯示為綠色；彈性系數大的組織受壓后位移變化小則顯示為藍色，以綠色表示感興趣區域的平均硬度。紅色到藍色表示病變區組織從“軟”到“硬”的變化程度。一些研究結果表明，實時組織彈性成像能較有效地分辨不同硬度的物體，但所反映的并不是被測體的硬度絕對值，而是與周圍組織相比較的硬度相對值。

1.RTE在肝纖維化探測中的應用 袁鷹等[19]將30只Wistar大鼠人為造成其部分膽汁淤積性肝纖維化后分3組，結扎大鼠右側膽管組、1周后結扎右側膽管組及假手術組，1周后應用彈性成像觀察，并予以評分，結果發現，結扎大鼠右側膽管組和假手術組間差異有統計學意義（P＜0.001），因此認為RTE對早期診斷大鼠肝纖維化有意義。

Yeh等[20]等對19個新鮮肝樣本和1個肝腫瘤樣本（局灶性結節性增生）進行簡單的壓縮一舒張操作，通過由一個動力系統控制的預設的彈力裝置獲得組織的彈性模量值。隨后對肝樣本進行組織學檢查，計分得到肝臟纖維化的級別。結果顯示，彈性模量值隨著纖維化級別的升高而增加。統計結果表明：纖維化級別與彈性模量的相關性強（P＜0.01）。

裴書芳等[21]對50例CHB患者進行肝穿前超聲彈性成像。彈性成像圖像評分以4分法[22]為標準，即感興趣區（ROI）內全部為綠色覆蓋或僅雜以少量的星點狀藍色及（或）紅色為1分；ROI內以綠色覆蓋為主其中散在少許片狀藍色及（或）紅色為2分；ROI內綠色和藍色摻半（或）間雜少許的紅色為3分；ROI內以藍色為主，雜以少許綠色及（或）點條狀紅色為4分。結果顯示超聲彈性成像評分與肝組織纖維化病例分期的相關系數為0.813，超聲彈性成像評分隨肝纖維化程度的上升而增高。肝纖維化S4期作為早期肝硬化診斷指標，通過ROC曲線分析超聲彈性成像評分曲線下的面積為0.883，特異性95.1%，敏感性88.9%。

不同程度的脂肪肝患者其肝臟纖維化程度也不同，李銀燕等[23]將超聲彈性成像技術應用于測量脂肪肝患者肝臟纖維化的程度的判斷，結果發現隨著脂肪肝程度的加重，肝纖維化的程度也在加重，藍色區域出現也逐漸增多，而且肝包膜的顏色也有明顯的變化。Tatsumi C等[24]用實時組織彈性成像和瞬時彈性成像技術對慢性丙型肝炎患者肝纖維化程度探測，同時進行肝病理活檢，肝纖維化分期以肝病理活檢分期為“金標準”，比較實時彈性成像和瞬時彈性成像診斷肝纖維化分期，結果發現通過瞬時彈性圖像可以觀察到F1/F3、F2/F4之間差異顯著，但不能觀察到F1/F2、F2/F3、F3/F4之間的顯著差異，通過實時彈性成像可以觀察到F1/F2、F2/F3、F2/F4之間差異顯著，但F3/F4未見顯著差異。裴書芳等[25]應用RTE對70例CHB患者的肝臟纖維化程度進行5分法評分，分為0～4分，0分為陰性，1～4為陽性，并與肝組織纖維化病理學分期進行對照。結果RTE評為陽性者52例，評為陰性者18例，RTE診斷肝纖維化的敏感度、特異度、準確率分別為97.73%（43/44），65.38%（17/26）和 85.71%（60/70）。以 RTE 陽性作為肝纖維化的診斷標準，通過ROC曲線分析彈性圖像硬度評分的曲線下面積為0.92。因此認為RTE為診斷肝纖維化提供了新的手段，是一項具有發展前景的新的無創性的診斷方法。

總之，實時超聲彈性成像，比較直觀，可以用于當前許多醫院的繁重的體檢工作，醫生根據彈性圖像特點，可以對肝纖維化的程度做出判斷。彈性成像評分可以作為無創、迅速和高效的定量診斷肝纖維化的較好的輔助診斷指標，但由于肝臟彩色彈性圖像表現的多樣性與復雜性，目前的評分法尚不能包含所有的超聲彈性圖像表現，統一而準確的評分標準對肝纖維化程度的診斷價值的重要性，有待進一步研究。

2.實時彈性成像在肝占位性病變探測中的應用 在不同的生理、病理條件下，組織的彈性會發生變化，許多臨床研究發現，腫瘤的力學性質隨著其病變組織而改變。惡性腫瘤大多數由堅硬的病變組織組成，它與周圍結構的粘連，使其活動性降低。由于組織的堅硬度增加從而減小了其彈性。因此腫瘤力學性質有利于區別腫瘤的性質，通過了解腫塊的硬度，有助于對腫瘤的良惡性進行鑒別。

方玲等[26]對51例共67個肝實性占位性病變進行良惡性的鑒別診斷，并與病理結果進行對照。結果發現彈性成像診斷惡性腫瘤的敏感度為80%，特異度為95.5%，陽性預測值為97.3%，陰性預測值為70%；同時發現彈性成像診斷≤2cm的惡性腫瘤的準確性較高。因此認為實時組織彈性成像有助于肝良惡性腫瘤的鑒別，尤其對≤2cm的病灶的診斷。方玲等[27]又對67例85個肝實性病灶進行常規超聲及實時組織彈性成像檢查，采用5級評分標準（a～e級）將所得彈性圖像進行評分，并與手術或超聲引導下穿刺病理結果對照，分析肝良、惡性腫瘤的超聲彈性成像特點。研究結果發現肝良性病變以a～b級多見，而惡性病變以c～e級多見；彈性成像區分良、惡性腫瘤的敏感性、特異性及準確性分別為93.5%，87.0%及91.8%，而常規超聲分別為74.2%，73.4%及74.1%。Liana Gheorghe等[28]對42例肝硬化病人的58個結節的595幅彈性圖像進行分析后認為超聲彈性成像有助于早期診斷肝癌。

三、超聲彈性成像在探測肝臟疾病外的應用

由于乳腺位置表淺，方便施加外力進行微小壓縮，因此超聲彈性成像用于乳腺檢查較早，近年來在乳腺病變的診斷中已有較為成熟的應用，尤其對鑒別診斷乳腺良、惡性病變方面的價值得到了肯定，準確性可提高至93%[29]。此外超聲彈性成像還用于甲狀腺[30]、前列腺[31]、心肌功能的評價[32]、血管壁彈性評價[33]、粥樣硬化斑塊[34]、深靜脈血栓成像[35]、射頻消融監測[36]、高強度聚焦超聲監測[37]和淋巴結疾病診斷[38]等領域并取得了不同程度的臨床結果。

四、超聲彈性成像局限性及臨床應用前景

超聲彈性成像作為一種新的技術手段，其臨床應用的時間還比較短，某些環節上還存在一定的缺陷。超聲彈性成像在評估肝臟纖維化程度上雖然比傳統的二維成像要好，但是皮下脂肪的厚度干擾著成像，又由于肝臟的位置較深，不易加壓，常常得不到良好的彈性圖像，導致實時彈性成像在探測肝臟疾病中的應用受到束縛。

由于超聲彈性成像反應的是組織硬度的信息，但不同的病灶組織之間的硬度存在一定的重疊，再加上病變的復雜性，都可導致假陽性和假陰性出現。就目前初步的臨床研究結果顯示，普遍存在敏感性較低的問題。另外，在應用超聲彈性成像檢查過程中，一些不當的操作手法也影響結果的準確性。

超聲彈性成像作為一項新興的技術，為超聲科醫師診斷肝臟疾病提供了新的思路和方法。它彌補了常規超聲的不足，能更全面地顯示、定位病變及鑒別病變性質，降低超聲對病變的漏診及誤診率，使現代超聲技術更為完善。相信隨著研究的深入，彈性成像設備的不斷完善及臨床應用技能的不斷成熟，超聲彈性成像將更廣泛應用于臨床。

[1]OPHIR J，CESPEDES I，PONNEKANT IH，et al.Elastography:a quantitative method for imaging the elasticity of biological tissues[J].Ultrason Imaging，1991，13（2）:111-134.

[2]羅建文，白凈.超聲彈性成像的研究進展[J].中國醫療器械信息，2005，11（5）：23-31.

[3]TAYLOR LS，PORTER BC，RUBENS DJ，et al.Three dimensional sonoelastography:Principles and practices[J].Phys Med Biol，2000，45（6）:1477-1494.

[4]高人 ，朱傳龍.肝纖維化無創性診斷的挑戰——Fibroscan 技術新進展[J]. 實用肝臟病雜志，2009，12（6）467-469.

[5]SANDRIN L，FOURQUET B，HASQUENOPH JM，et a1.Transient elastography:a new noninvasive method tor assessment of hepatic fibrosis[J].Uhrasound Med Biol，2003，29（12）:1705-1713.

[6]張琪，戴琳，永鵬，等.Fibroscan彈性值測定在HBV感染所致肝衰竭患者中的應用價值[J].中國康復雜志，2009，24：120-122.

[7]SAGIR A，ERHARDT A，SCHMITT M，et a1.Transient elastography is unreliable for detection of cirrhosis in patients with acute liver damage[J].Hepatology，2008，47（2）:592-595.

[8]COCO B，OLIVERI F，MAINA AM，et al.Transient elastography:a new surrogate marker of liver fibrosis influenced by major changes of transaminases[J].J Viral Hepat，2007，14（5）:360-369.

[9]ZIOL M，HANDRA-LUCA A，KETTANEH A，et a1.Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C[J].Hepatology，2005，41（1）:48-54.

[10]CASTERA L，FOUCHER J，BER TET J，et al.Fibroscan and Fibrotest to assess liver fibrosis in HCV with normal aminotransferases[J].Hepatology，2006，43（2）:373-374.

[11]CASTERA L，VERGNIOL J，FOUCHER J，et a1.Prospective comparison of transient elastography，Fibrotest，APRI，and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C[J].Gastroenterology，2005，128（2）:343-350.

[12]TALWALKAR JA，KURTZ DM，SCHOENLEBER SJ，et al.Ultrasound-based transient elastography for the detection of hepatic fibrosis:systematic review and meta-analysis[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5（10）:1214-1210.

[13]YONEDA M，YONEDA M，FUJITA K，et al.Transient elastography in patients with non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）[J].Gut，2007，56（9）:1330-1331.

[14]FOUCHER J，CHANTELOUP E，VERGNIOL J，et al.Diagnosis of cirrhosis by transient elastography（FibroScan）:a prospective study[J].Gut，2006，55（3）:403-408.

[15]ROULOT D，BUYCK J，GAMBIER N，et al.Liver stiffness measurement:an appropriate screening method to detect liver fibrosis in the general population[J].Hepatology，2009，50:89.

[16]MURMGH J，FOORSTER V.Transient elastography（Fibroscan）for noninvasive assessment of liver fibrosis[J].Issues Emerg Health Technol，2006，1:4.

[17]楊愛婷，白艷紅，尤紅.Fibroscan對乙型肝炎肝纖維化診斷的研究進展[J].實用肝臟病雜志，2009，12（2）：142-144.

[18]羅凈文，白凈.超聲彈性成像仿真的有限元分析[J].北京生物醫學工程，2003，22（2）：99-103.

[19]袁鷹，龔渭冰，張守，等.超聲彈性成像診斷大鼠部分淤膽型肝纖維化的初步研究[J].臨床超聲醫學雜志，2007，9（6）：326-328.

[20]YEH WC，LI PC，JENG YM，et a1.Elas tic modulus measurements of human liver and corre lation with Pathology[J].Ultrasound Med Biol，2002，28（4）:467-474.

[21]FUJIMOTO K，WADA S，OSHITA M，et al.No-invasive evaluation of hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C using elastography[J].J Med Ultrasonic，2007，36（9）:225-231.

[22]裴書芳，叢淑珍，馮占武，等.超聲彈性成像評價肝纖維化程度的初步探討[J].中國超聲醫學雜志，2010，26（4）：332-335.

[23]李銀燕，王學梅，張義俠，等.超聲彈性成像定量分析脂肪肝的初步探討[J].中國醫科大學學報，2009，38（8）：632-634.

[24]TATSUMI C，KUDO M，UESHIMA K，et al.Non-invasive evaluation of hepatic fibrosis for type C chronic hepatitis[J].Intervirology.2010，53（1）:76-81.

[25]裴書芳，叢淑珍，馮占武.實時組織彈性成像診斷肝纖維化[J]. 中國醫學影像技術，2010，26（5）：893-895.

[26]方玲，何光彬，孟欣.實時組織彈性成像在評價肝臟腫瘤中的初步應用[J].現代生物醫學進展，2010，10（10）：1876-1878.

[27]方玲，周曉東，孟欣.實時組織彈性成像在評價肝腫瘤中的應用價值[J].中華超聲影像學雜志，2010，19（6）：492-494.

[28]GHEORGHE L，IACOB S，IACOB R，et a1.Real time elastography of small hepatocellular carcinoma in cirrhosis[J].J Gastrointest Liver Dis，2009，18（4）:439-446.

[29]富麗娜，王怡，王涌.超聲彈性成像與常規超聲聯合應用在乳腺病灶良惡性鑒別上的價值[J].中國醫學計算機成像雜志，2007，13（2）：124.

[30]丹海俊，王燕，丹海永，等.實時超聲彈性成像診斷甲狀腺單發實性小結節[J].中國醫學影像技術，2010，26（1）：63-65.

[31]KONIG K，SCHEIPERS U，PESAVENTO A，et a1.Initial experiences with real-time elastography guided biopsies of the prostate[J].J Urol，2005，174（1）:115-117.

[32]VARGHESE T，ZAGZEBSKI JA，RAHKO P，et a1.Ultrasonic imaging of myocardial strain using cardiac elastography[J].Ultrason Imaging，2003，25:1-16.

[33]胡莉君，呂清，王新房，等.超聲彈性成像評價2型糖尿病患者頸動脈和肱動脈血管壁彈性[J].中國醫學影像技術，2009，5（3）：427-430.

[34]伍玉晗，鄧又斌，劉金成，等.實時超聲彈性成像評價頸動脈粥樣硬化斑塊[J].中華超聲影像學雜志，2009，18（9）：762-764.

[35]GEIER B，BARBERA L，MUTH-WERTHMANN D，et a1.Ultrasound elastography for the age determination of venous thrombi:Evaluation in animal model of venous thrombosis[J].Thromb haemost，2005，93（2）:368-374.

[36]李佳，胡兵，胡濱，等.實時超聲彈性成像評價離體牛肝組織內射頻消融灶的實驗研究[J].中華醫學超聲雜志，2009，6（4）：654-659.

[37]羅建文，丁楚雄，白凈，等.超聲彈性成像用于高強度聚焦超聲損傷的檢測[J].北京生物醫學工程，2006，25（3）：235-239.

[38]任新平，詹維偉，周萍，等.實時超聲彈性成像在淋巴結疾病診斷中的應用[J]. 華西醫學，2010，25（2）：294-297.