藥物經濟學循證方法淺析

耿向楠 韓 晟 胡 豪 史錄文 王一濤

藥物經濟學循證方法淺析

耿向楠1韓 晟2胡 豪3史錄文4王一濤5

藥物經濟學評價方法在國際上已得到廣泛應用，而國內相關藥物政策中也越來越多地提到要使用經濟性作為重要參考指標。筆者研究認為，對于經過較充分臨床研究的藥物治療手段而言，可以采用基于循證證據的經濟學評價，以提高效率和降低成本。本文討論了藥物經濟學循證方法的意義與局限性，并基于其內在特征進行了初步分析和探討。

藥物經濟學循證方法 經濟性評價

藥物經濟學評價可以用來評估不同藥物和不同治療方法之間的成本-效果，從而有助于政府或其他決策者進行醫療衛生決策[1]。在國際上，藥物經濟學評價多以臨床試驗為基礎，即基于一個醫學試驗中的模型和數據，對藥物和治療方案進行經濟學評估。在國內，藥物經濟學評價的研究還比較少，有關的研究也大多以臨床試驗為基礎[2]。這些獨立、分散、各具特點的藥物經濟學研究，往往并不足以直接用做政府決策的參考。因此，與傳統基于試驗的藥物經濟學研究相比，循證藥物經濟學評價（Evidencebased Pharmacoeconomic Evaluation）的概念，無論是“基于系統回顧的藥物經濟學評價”（Phamacoeconomic Evaluation Based on Systemic Reviews，PEBSR）還是“對藥物經濟學評價的系統回顧”（Systemic Review of Pharmacoeconomy Evaluation， SRPE），都具有重要的研究價值和現實意義。

一、藥物經濟學評價的一般原則

盡管各國的藥物經濟學評價指南在內容上有很大差異，但主要內容都包括了研究角度、資源/成本、結果測量、分析種類、結果表達、對照選擇、資料獲得方法、建模、時間范圍、貼現率、敏感度分析、報告結果、社會財務影響、估價/價格目錄和報告格式等內容[3]。

總體而言，藥物經濟學評價應當滿足以下標準：研究視角穩定、分析范圍恰當、足夠的時間跨度、合理的對照比較、清晰的效果衡量、完整的不確定性分析。不同的評價目的，對以上問題有著各不相同的要求。立意較窄的經濟學評價往往不足以直接作為政府的參考。

二、基于試驗的藥物經濟學評價

基于試驗的藥物經濟學評價（Trail-Based Pharmacoeconomic Evaluation，簡稱“試驗性評價”），是指利用具體的臨床試驗，提取用于藥物經濟學評價的模型資料和疾病數據，進行分析評價[4,5,6]。這類經濟學評價研究往往表現為一份臨床試驗報告和一份經濟學評價報告，或者兩份報告合而為一。但有時臨床試驗和經濟學報告之間的關系并不明確。

由于以具體的臨床試驗為基礎，基于試驗的藥物經濟學評價往往不能充分反映與決策相關的各個方面，難以滿足決策的需求[7]。

（一）試驗性評價與決策需求的差異

基于試驗的藥物經濟學評價難以滿足決策需求的具體表現通常為以下五點[7,8,9,10]：

1.研究視角不滿足要求

不同的經濟學評價研究可能具有不同的研究視角；而不同的研究視角下，成本、效果、風險、疾病的定義、范圍與衡量標準各不相同。決策者的視角與醫療服務提供方視角不同，與消費者視角不同，與社會福利視角也不同。這些不同，使得基于以上各視角的經濟學評價難以直接用作決策依據。

2.分析范圍偏窄

分析范圍和研究視角有著密切的聯系，不同的研究視角往往使得分析范圍有著巨大的差別。而相同的研究視角并不意味著相似的研究范圍。基于具體試驗的藥物經濟學研究通常缺乏將社會各方面因素納入考慮的的動力，這些研究的注意力往往集中在醫療和運算上。

3.時間跨度不足

疾病影響和治療的意義往往不能在短期內充分表現出來，因此對于決策而言，評價研究的時間跨度十分重要。基于試驗的評價研究往往會由于種種限制，表現出較小的時間跨度。

4.比較不充分

同一種疾病的治療方案有很多，而單一試驗往往只能對其中一兩種進行比較和分析。這種不全面的比較也妨礙了在決策中應用基于試驗的經濟學評價。

5.不確定性分析不全面

不確定性分析，特別是敏感性分析，在經濟學評價中的地位十分特殊。基于試驗的經濟學研究往往將注意力集中于模型數據和假設上，忽略了人群之間、地域之間的差異等。因此，基于試驗的經濟學評價在直接用于決策時，不確定性分析是不全面的。

（二）試驗性評價的內在局限性

以上與決策需求差距的出現，與經濟性評價方法本身有著密切的關系。這主要由于基于試驗的經濟性評價存在以下局限[7,11,12]。

1.立場差異

研究立場的不同會導致研究視角和研究范圍的差異。對于基于試驗的研究而言，研究立場往往是具體的醫療機構或者具體人群，而非決策所需要的評價研究立場。這些立場的不同會導致研究視角和研究范圍不能滿足決策需求。

2.資源與能力有限

基于具體試驗的研究往往是較小研究課題的產物。這些研究一方面缺少充足的資源，不足以支持完整的研究工作，另一方面研究能力也參差不齊。由于研究資源的限制，分析范圍、時間跨度和比較對象方面常不如人意；研究能力的差距更是加大了這些問題的影響。

3.環境差異

在不同的環境下，影響醫療效果的因素有所不同。在單一地點，短時間內很難同時涉及影響治療的各種因素。因此，僅依靠孤立的試驗研究，既不足以考慮到各種相關影響，又不易考慮到所有替代方案，更難以找出并分析全部的不確定性因素。因此，由于環境的局限性，孤立的試驗研究經常表現出分析范圍狹窄、比較不充分和不確定性分析不全面等問題。

三、循證的經濟性評價

由于存在上述種種問題，基于試驗的經濟學評價往往不足以作為決策的依據——這不僅是技術層面的不足，更是實際操作層面和資源消耗層面的問題。而經濟學評價的循證方法則能較好地解決這些問題。

循證的經濟性評價（Evidence-based economic evaluation，簡稱“循證性評價”）在國際上尚處于探討階段[13]。它通常是指通過對試驗類研究文獻的系統性整合和分析，實現基于廣泛證據而非具體試驗的經濟學評價，從而更好地適應研究目的。

（一）循證性評價的特點

由于整合了多方數據，并根據決策需要重新整理和評價，循證性評價具有很多基于試驗的研究所不具備的特點[6,7]。

1.研究視角相對自由

不同于基于試驗的評價研究，循證性評價擁有更為自由的視角選擇，可以根據決策要求來設定研究的視角和立場。

2.研究考慮的范圍廣泛

由于綜合了數篇乃至數十篇研究的內容，循證性評價研究范圍遠較傳統的經濟學評價廣泛。而且由于立場和視角的影響，循證性評價可以較為容易地納入一些新的考慮因素。

3.研究涉及的時間跨度更長

基礎醫學的研究時間跨度通常長于經濟學評價，而循證性評價可以借用這些研究結果，延長自己的時間跨度以提升可信度。另一方面，將針對疾病不同階段的研究拼接也可以延長時間跨度。

4.相互間比較較為充分

不同文獻比較的藥品和治療方案各不相同，經常存在某兩種方案分別在不同文獻中與其他方案比較，卻沒有二者直接比較的案例。利用系統綜述，可以通過循證的藥物經濟學方法實現這類間接比較，并使得不同治療方案之間的比較結果更為完整。

5.不確定性分析較為全面

不同的環境、不同的研究記錄下不同的影響因素。而這些影響因素經過系統綜述后，可以較為全面地反映全國或者其他大樣本的不確定性情況。

（二）循證性評價的局限性

藥物經濟學循證方法研究可以解決基于試驗研究的一系列問題，但其工作本身也存在一些技術上的困難和爭議，主要包括模型結構的爭議、指標統合的困難和數據層次的影響等[7,12]。

1.模型不統一

在藥物經濟學領域，不同的研究往往會使用不同的模型。這對循證藥物經濟學評價而言是一個重大難題：由于缺乏試驗基礎，研究者往往難以在模型之間取舍，難以令人信服地提出選擇模型的依據。

另外，模型的不統一還會帶來數據收集的難題。每個研究的數據都是針對自己的模型而存在的；不同的模型之間，數據如何統一是一項巨大的挑戰。

2.指標結構不統一

如果說模型不統一考驗的是研究者的判斷力和清晰把握問題的能力，不同研究間指標體系的差異則考驗研究者在繁蕪的數字中仔細對待每一個細節的耐心。不同研究中，對疾病的分類可能不同，疾病結局的分類可能不同，結局的目標變量可能不同，變量的閾值可能不同，更常見的是單位也不同。這些不同使治療結果的測量成為復雜易錯的工作。另外，給結果賦值的依據往往各不相同，這使得評價結果之間往往不可比較。

在成本測量方面，成本項目的分類、包含的內容等也常出現變化。

3.數據層次與重復引用

藥物經濟學評價一切醫學數據的根源都是具體的臨床試驗。在藥物經濟學循證方法中，由于需要對臨床試驗和經濟學評價同時進行系統回顧，故可能出現數據層次的混亂和重復引用。對于經濟評價而言，醫學數據既是投入又是產出，因為模型模擬出一些不易得到的醫學數據。這些模擬得到的數據（二級數據）和臨床試驗數據（一級數據）會同時進入系統回顧；經濟評價和臨床試驗中的一級數據也同時進入了系統回顧，而這兩者中有些數據其實是同源的。另外，經濟學評價有時會不自覺地使用醫學系統回顧的結果，這進一步增加了問題的復雜程度。各種數據在藥物經濟學循證方法的位置和相互關系如圖1所示：

圖1 循證與藥物經濟學評價

四、循證藥物經濟學的內在分類

藥物經濟學的循證方法需要收集臨床試驗數據和經濟評價數據，以供整合分析。根據資料來源，可以將其分為兩類，即基于系統回顧的藥物經濟學評價（Phamacoeconomic Evaluation Based on Systemic Reviews，PEBSR）和對經濟學評價的系統回顧（Systemic Review of Pharmacoeconomy Evaluation， SRPE）。前者是利用循證方法收集醫學數據，并自主選擇模型進行分析；后者是對經濟評價研究進行系統回顧，整合文獻資料。臨床試驗、系統評價、藥物經濟學、循證藥物經濟學等概念之間的關系如圖2所示：

圖2 循證藥物經濟學的內在分類

（一）兩種循證藥物經濟學評價的內在區別

基于循證的藥物經濟學和對藥物經濟學系統評價，以及混合兩者的循證藥物經濟學，都是對過往研究數據進行整理和分析，進而得出新的評價結果。但是，這兩類循證經濟學評價的方法源流和信息結構都存在很大的區別。

1.知識結構的區別

PEBSR除了進行文獻系統評價之外，需要構建全新的經濟學模型架構，其中需要治療學和經濟學兩方面的知識交融。SRPE中，除了文獻系統綜述方法外，只需要理解經濟學評價結果的含義和數據的內在關系；更重要的工作是判斷不同的模型優劣。二者的知識結構和能力要求有顯著差別。

2.工作流程的區別

PEBSR的工作流程大體上是從臨床資料收集，到資料統合整理，之后結合臨床資源設計模型進行經濟評價。而SRPE的整體流程是收集經濟評價資料，資料整理和篩選，選擇合適的模型進行重新評價。這兩種工作流程反映了二者知識結構和能力要求的差別，進而導致了研究參與者和分工等的不同。

3.數據層次的區別

無論是PEBSR還是SRPE，都避免了混合循證經濟性評價中數據層次混亂的問題。但這兩種方法收集的數據層次之間存在明顯差別：二者的數據來源本質上不同。

PEBSR的數據從本質上講是沒有經過模型的原始數據；循證醫學的發展使得針對治療的系統回顧可以有效避免重復引用等問題。

SRPE的數據大都是模型數據。由于不包含臨床試驗報告，也就不存在數據層次混亂、重復引用等問題。

（二）區分兩類循證藥物經濟學評價的意義

僅從學術概念出發而不考慮研究操作的話，區分兩類循證藥物經濟學不僅僅無意義，而且有害。從臨床試驗中提取醫學資料，并以經濟評價中的醫學資料補充，同時根據經濟評價的模型整合出更科學的模型進行評價。這種混合評價的方法無疑具有很強的吸引力。但是，更細致的考慮，特別是關于數據層次的分析，使得對兩類循證經濟學的區分具有學術上和操作上的意義。

1.學術意義

數據層次的混亂和重復引用會使研究結果的可信性無從估計。由于部分文獻數據可能出現多次直接和間接引用，使得文獻綜述結果對于數據來源的依賴性無法評價。為了盡量避免此問題，產生根據不同資料來源的兩套評價流程是可以預見的選擇。

從思路上比較，這兩類評價依然十分相似：先進行系統綜述后進行評價，或是先進行評價后進行系統綜述。這種相似性容易讓人產生混淆。從名稱到規范的區分，有助于這兩類研究形成標準可控的研究流程，進而提高學術意義。

2.操作意義

由于依賴的知識結構不同，混合循證經濟學評價與SRPE、PEBSR之間需要的工作人員等各不相同。對于混合循證經濟學評價而言，需要醫學和經濟學背景的工作人員參與文獻收集和提取，信息學工作者進行綜述，經濟學和醫學雙重背景者綜合評價模型，經濟學背景者進行分析評價。這是一種較為繁瑣和難以實現的工作流程，其中經濟學和醫學雙重背景的知識要求也過于苛刻。

將循證的經濟性評價分為SRPE和PEBSR有助于改善這一情況。相對于混合方法而言，這兩類方法的知識結構相對簡單，從而分工和工作流程較為容易實現。PEBSR需要醫學工作者收集和提取文獻，信息學工作者綜述，醫學背景者提出模型，經濟學背景者修改模型并評價；可以拆分為循證醫學工作和藥物經濟學工作兩部分。SRPE則只需要經濟學工作者收集和提取文獻，信息學工作者綜述，并由經濟學工作者修改和補充。SRPE和PEBSR的區分提高了循證的經濟性評價的可操作性，便于對工作進行拆分，有助于評價工作的順利開展。

五、結語

與傳統基于試驗的藥物經濟學評價相比，藥物經濟學循證方法具有研究視角靈活、范圍恰當、時間充足、不確定性討論充分等特點，更能滿足決策的需要。

在藥物經濟學利用循證方法進行評價的過程中，會遇到模型等資料差異不易整合等問題。針對這些問題，可以考慮對證據文獻進行分類和限制。如何合理地設計評價策略，有待進一步的研究。

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An analysis of evidence-based pharmaceutical economic evaluation

Pharmaceutical economic evaluation method is widely used nowadays in the developed countries, while in China, it’s said that the essential drug would be evaluated in economic method. For those who have many clinical researches, evidence-based pharmaceutical economic could be used to control research cost and improve effectiveness. This article has analyzed their purport and limit of evidence-based pharmaceutical economic, and classified two types of this evaluation method.

Evidence-based pharmaceutical economic ; PE evaluation

1 耿向楠，北京大學藥學院，澳門大學中華醫藥研究院

2 韓晟，北京大學藥學院，北京100191

3 胡豪，澳門大學中華醫藥研究院

4 史錄文，北京大學藥學院，醫藥管理國際研究中心，北京 100191

5 王一濤，澳門大學中華醫藥研究院，醫藥管理國際研究中心