如何用SAS軟件正確分析生物醫(yī)學(xué)科研資料VIII. 用SAS 軟件實(shí)現(xiàn)拉丁方設(shè)計(jì)定量資料的統(tǒng)計(jì)分析

陶麗新，胡良平，郭晉

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如何用SAS軟件正確分析生物醫(yī)學(xué)科研資料VIII. 用SAS 軟件實(shí)現(xiàn)拉丁方設(shè)計(jì)定量資料的統(tǒng)計(jì)分析

陶麗新，胡良平，郭晉

100850 北京，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)咨詢中心

編者按

生物統(tǒng)計(jì)學(xué)是生物學(xué)領(lǐng)域科學(xué)研究和實(shí)際工作中必不可少的工具，在分子生物學(xué)迅速發(fā)展的今天，生物統(tǒng)計(jì)學(xué)更顯示出了它的重要性。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析是現(xiàn)代生物學(xué)的基石，是生物學(xué)研究者檢驗(yàn)假說、尋找模式、建立生物學(xué)理論的有利工具，也是生物學(xué)研究者探索微觀和宏觀生物世界的必備基礎(chǔ)知識(shí)。對(duì)于每天甚至是每時(shí)每刻涌現(xiàn)的大量的、以天文數(shù)字計(jì)量的分子遺傳數(shù)據(jù)，必須借助統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)加以分析處理，才能從中獲得有意義的信息?！吧锒鄻有詳?shù)據(jù)分析”是開展生物多樣性研究的一個(gè)重要方面，數(shù)據(jù)分析能力的高低極大地影響著我們對(duì)各種生態(tài)學(xué)現(xiàn)象認(rèn)識(shí)的深度和廣度。現(xiàn)在，電子計(jì)算機(jī)的普及使得生物統(tǒng)計(jì)分析過程大大簡(jiǎn)化，生物統(tǒng)計(jì)分析軟件包的普及將生物統(tǒng)計(jì)學(xué)從統(tǒng)計(jì)學(xué)家的書本里解放了出來，簡(jiǎn)化了生物統(tǒng)計(jì)分析過程，使之成為生物學(xué)研究者的常用工具。本刊特邀軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)咨詢中心主任胡良平教授，以“如何用 SAS 軟件正確分析生物醫(yī)學(xué)科研資料”為題，撰寫系列統(tǒng)計(jì)學(xué)講座，希望該系列講座能對(duì)生物醫(yī)學(xué)科研工作者有所幫助。

1 拉丁方設(shè)計(jì)的概念及應(yīng)用場(chǎng)合

拉丁方設(shè)計(jì)是當(dāng)實(shí)驗(yàn)中只考察 1 個(gè)水平的實(shí)驗(yàn)因素，但同時(shí)又涉及 2 個(gè)都具有水平的區(qū)組因素（即重要的非實(shí)驗(yàn)因素），且它們之間的交互作用無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)所采用的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型。

正交拉丁方設(shè)計(jì)是在當(dāng)實(shí)驗(yàn)中只考察 1 個(gè)水平的實(shí)驗(yàn)因素，但同時(shí)又涉及3 個(gè)都具有水平的區(qū)組因素，且它們之間的交互作用無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)所采用的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型，又叫作希臘拉丁方設(shè)計(jì)。

很顯然，拉丁方設(shè)計(jì)和希臘拉丁方設(shè)計(jì)是根據(jù)實(shí)驗(yàn)所涉及到的區(qū)組因素的個(gè)數(shù)來區(qū)分的，有時(shí)候也將這 2 種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型分別稱為三因素拉丁方設(shè)計(jì)和四因素拉丁方設(shè)計(jì)。

拉丁方設(shè)計(jì)適用于下列場(chǎng)合：若每個(gè)區(qū)組中的個(gè)數(shù)據(jù)取自條件相同或相近的個(gè)受試對(duì)象，那么實(shí)驗(yàn)因素對(duì)觀測(cè)指標(biāo)不會(huì)產(chǎn)生“攜帶效應(yīng)”的影響，往往是以“較大的樣本含量為代價(jià)的”。但是如果每個(gè)區(qū)組中的個(gè)數(shù)據(jù)重復(fù)測(cè)自相同的受試對(duì)象，雖然可以達(dá)到減少受試對(duì)象個(gè)數(shù)的目的，但是由于存在“攜帶效應(yīng)”（前一種處理對(duì)觀測(cè)指標(biāo)造成的影響在受試對(duì)象接受下一個(gè)處理時(shí)仍然存在），使其一般不適用于干預(yù)性實(shí)驗(yàn)研究，除非能夠保證實(shí)驗(yàn)因素各水平對(duì)觀測(cè)指標(biāo)的影響是短暫可逆的，即在設(shè)定的時(shí)間間隔內(nèi)，前一種處理對(duì)觀測(cè)指標(biāo)的影響會(huì)消除，觀測(cè)指標(biāo)的取值會(huì)恢復(fù)到最原始的水平的觀察性研究中應(yīng)用拉丁方設(shè)計(jì)效果較好；拉丁方設(shè)計(jì)和正交拉丁方設(shè)計(jì)都要求實(shí)驗(yàn)所涉及的3 個(gè)或 4 個(gè)實(shí)驗(yàn)因素之間不存在交互作用或者交互作用可以忽略不計(jì)且各因素的水平數(shù)相同（以實(shí)驗(yàn)因素的水平數(shù)為基準(zhǔn)）[1-2]。這2 類拉丁方設(shè)計(jì)的構(gòu)造方法和列表格式參見下面的實(shí)例。

2 拉丁方設(shè)計(jì)一元定量資料方差分析的 SAS 實(shí)現(xiàn)

例 1 受試對(duì)象為 7 名志愿受試的健康女大學(xué)生，年齡在 19 ~ 21 歲，均有多次暈車史。正式試驗(yàn)前進(jìn)行的運(yùn)動(dòng)病敏感試驗(yàn)證明她們確實(shí)為運(yùn)動(dòng)病敏感者，運(yùn)動(dòng)病耐力得分為（14 ± 7.4）分。藥物及分組：安慰劑為淀粉片（100 mg/片·人）（A）；暈海寧（50 mg/片·人）（B）；山莨菪堿（10 mg/片·人）（C）；腦益嗪組（25 mg/片·人）（D）；暈可平（30 ml/人）（E），主要成分為黛赭石、車前子等；生姜合劑（30 ml/人）（F），主要成分為生姜、明天麻等；復(fù)方中西藥制劑（G），每人使用上述生姜合劑 15 ml 加山莨菪堿 2.5 mg、腦益嗪 6.25 mg。藥物均口服。

實(shí)驗(yàn)方法：①運(yùn)動(dòng)病誘發(fā)試驗(yàn)：被試者坐在電動(dòng)轉(zhuǎn)椅上，頭部固定，然后按 A 程式、B 程式順序進(jìn)行反復(fù)急停刺激（采用“Modified Graybiel Method”[3]）。A 程式：被試者閉眼，作順時(shí)針旋轉(zhuǎn)，以 10o·s-2加速到 100o·s-2（10 s 內(nèi)），恒速旋轉(zhuǎn) 20 s，然后在 0.5 s 內(nèi)急停，休息30 s，再重復(fù)進(jìn)行，共 20 次；B 程式：被試者開眼，作逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)，參數(shù)同上，亦在 0.5 s 內(nèi)急停，休息 30 s 后再重復(fù)進(jìn)行，共20 次。以被試者感到惡心為終止點(diǎn)。耐受上述刺激 A 程式每次計(jì) 1 分，B 程式每次計(jì) 2 分。②被試者于飯后 1 h 進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室，按順序給藥。服藥 1 h 后進(jìn)行運(yùn)動(dòng)病誘發(fā)試驗(yàn)，計(jì)算被試者每次的運(yùn)動(dòng)病耐力得分。試驗(yàn)于每周六或周日進(jìn)行，連續(xù) 7 周完成。設(shè) 7 種藥物編號(hào)為A、B、C、D、E、F、G。7 名志愿者編號(hào)分別為1、2、3、4、5、6、7，如表 1 所示。

表1 不同藥物、不同志愿者、不同用藥順序?qū)\(yùn)動(dòng)耐力得分的影響

分析與 SAS 實(shí)現(xiàn)：該研究資料中，樣本含量為 7，試驗(yàn)因素為“藥物種類”，它有 7個(gè)水平；同時(shí)還涉及 2 個(gè)區(qū)組因素分別為“受試者的個(gè)體差異”和“用藥次序”，分別有 7 個(gè)水平，并且因素之間的交互作用可以忽略不計(jì)，定量的觀測(cè)指標(biāo)為“運(yùn)動(dòng)耐力得分”，因此該資料應(yīng)該為 7 × 7 拉丁方設(shè)計(jì)一元定量資料。

對(duì)于該類資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，首先檢查資料是否滿足方差分析的前提條件，若滿足則采用 7 × 7 拉丁方設(shè)計(jì)一元定量資料的方差分析；若不滿足，則可以采用適當(dāng)?shù)淖兞孔儞Q方法使變換后的資料滿足方差分析的前提條件，然后再對(duì)變換后的資料采用 7 × 7 拉丁方設(shè)計(jì)一元定量資料的方差分析。需要注意的是，要處理好“攜帶效應(yīng)”的問題，因?yàn)樵囼?yàn)因素是藥物種類，因此應(yīng)該確保前一次用藥對(duì)后一次用藥的影響是微弱的，最好是在間隔一段時(shí)間后，定量指標(biāo)的取值能基本恢復(fù)到原先的水平，原文試驗(yàn)每次用藥間隔 1 周時(shí)間。

具體的 SAS 程序（注：檢查資料是否具備參數(shù)檢驗(yàn)前提條件的程序從略，下同）：

data a; do sub=1 to 7; do ord=1 to 7; input med $ value@@; output; end; end;cards;A 33 B 38 C 36 D 50 E 39 F 48 G 41B 35 E 39 A 32 G 36 F 42 D 26 C 38C 37 F 51 G 43 B 32 D 33 A 30 E 34D 40 G 38 E 38 F 45 C 34 B 35 A 33E 31 D 28 B 37 C 31 A 31 G 39 F 40F 44 C 32 D 43 A 32 G 44 E 32 B 33G 40 A 31 F 37 E 33 B 33 C 33 D 39;run;ods html;proc anova data=a; class sub ord med; model value=sub ord med; means med/snk;run;quit;ods html close;

程序說明：數(shù)據(jù)步建立數(shù)據(jù)集 a，輸入變量名和變量值，“sub”、“ord”、“med”和“value”分別代表志愿者編號(hào)、用藥順序、藥物種類和運(yùn)動(dòng)耐力得分。過程步調(diào)用適于分析均衡數(shù)據(jù)的方差分析過程，其過程名為 anova；class 語(yǔ)句指出在 anova 過程中要使用的分類變量；model 語(yǔ)句用來規(guī)定因變量和自變量效應(yīng)；means 語(yǔ)句用來計(jì)算藥物種類所對(duì)應(yīng)的運(yùn)動(dòng)耐力得分的均值，snk 選項(xiàng)表示對(duì) 7 種藥物使用后的運(yùn)動(dòng)耐力得分的平均值進(jìn)行兩兩比較，quit 語(yǔ)句用來結(jié)束 anova 過程，因?yàn)?anova 過程為交互式的，run 語(yǔ)句不能結(jié)束該過程，它只是告訴 anova 去執(zhí)行 run 語(yǔ)句之前的語(yǔ)句。

SAS 輸出結(jié)果與結(jié)果解釋：

SourceDFAnova SSMean squareF valuePr > F sub6205.7142857 34.28571431.980.1002 ord6 41.7142857 6.95238100.400.8722 med6696.8571429116.14285716.700.0001

從以上輸出結(jié)果中可以看出，不同的受試者和不同的用藥順序分別對(duì)運(yùn)動(dòng)耐力得分均值影響之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而不同的藥物種類對(duì)運(yùn)動(dòng)耐力得分均值影響之間的差異則有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（= 6.70，= 0.0001 < 0.05）。

此處藥物因素全部水平下均值之間的兩兩比較結(jié)果從略，依下面簡(jiǎn)化后模型輸出的結(jié)果為準(zhǔn)。

從第一部分輸出結(jié)果中可以看出，不同受試對(duì)象和不同的用藥順序?qū)\(yùn)動(dòng)耐力得分均值的影響之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以在 SAS 程序的 class 和 model 語(yǔ)句中將 sub 和 ord 刪除，這樣可以增大誤差項(xiàng)的自由度，使結(jié)果更加穩(wěn)定可靠。重新運(yùn)行程序，得到檢驗(yàn)結(jié)果如下：

SourceDFAnova SSMean squareF valuePr > F med6696.8571429116.14285716.36< 0.0001

Means with the same letter are not significantly different. SNK groupingMeanNmed A43.8577F BA40.1437G BC37.0007D BC35.1437E BC34.7147B BC34.4297C C31.7147A

從以上結(jié)果中可以看出，生姜合劑組與安慰劑組、暈海寧組、山莨菪堿組、腦益嗪組、暈可平組以及安慰劑組與復(fù)方中西藥制劑組的運(yùn)動(dòng)耐力得分均值之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他兩兩組之間的運(yùn)動(dòng)耐力得分均值之間的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。生姜合劑組的運(yùn)動(dòng)耐力得分均值明顯大于安慰劑組、暈海寧組、山莨菪堿組、腦益嗪組、暈可平組的運(yùn)動(dòng)耐力得分均值；復(fù)方中西藥制劑組的運(yùn)動(dòng)耐力得分均值明顯大于安慰劑組的運(yùn)動(dòng)耐力得分均值。

例 2 在某項(xiàng)研究中，將4 種不同劑量的某藥液分別注射于 4 個(gè)受試對(duì)象，每個(gè)受試對(duì)象先后接受此藥物的不同的劑量各 1 次（即每個(gè)受試對(duì)象接受藥物 4 次），資料如表 2 所示。

表 2 不同的給藥次序、不同的受試對(duì)象、不同的藥物劑量對(duì)血糖升高值的影響

分析與 SAS 實(shí)現(xiàn)：該資料中樣本量為 4，試驗(yàn)中涉及 1 個(gè)試驗(yàn)因素，即“藥物劑量”，它有 4 個(gè)水平；同時(shí)還涉及 2 個(gè)區(qū)組因素：“給藥次序”和“受試者編號(hào)”，均有 4 個(gè)水平，且交互作用可以忽略不計(jì)，定量觀測(cè)指標(biāo)為“血糖的升高值（mg/dl）”，因此該資料為 4 × 4 拉丁方設(shè)計(jì)一元定量資料。

先檢查資料是否滿足參數(shù)檢驗(yàn)的前提條件，若滿足，則采用 4 × 4 拉丁方設(shè)計(jì)一元定量資料的方差分析；若不滿足，則采用適當(dāng)?shù)淖兞孔儞Q方法使變換后的資料滿足方差分析的前提條件，然后再對(duì)變換后的資料采用 4 × 4 拉丁方設(shè)計(jì)一元定量資料的方差分析。

具體的 SAS 程序：

data b;do ord=1 to 4; do sub=1 to 4; input med $ value@@;output; end; end;cards;C 42 B 96 A 53 D 110B 50 A 31 D 78 C 55A 50 D 64 C 55 B 70D 98 C 41 B 79 A 49;ods html;proc glm;class ord sub med;model value=ord sub med;means med/snk;run;quit;ods html close;

程序說明：該例資料的 SAS 程序與例 1 的程序唯一不同之處是：過程步調(diào)用了 glm過程，glm 過程主要用于對(duì)非均衡數(shù)據(jù)進(jìn)行方差分析，均衡數(shù)據(jù)也可以使用該過程，此時(shí)，可比 anova 過程消耗更多的計(jì)算機(jī)資源。對(duì)該資料而言，2 個(gè)過程的 SAS 輸出結(jié)果是基本相同的。

SAS 輸出結(jié)果與結(jié)果解釋：

SourceDFType III SSMean squareF valuePr > F ord31049.187500 349.7291671.530.2996 sub3 423.687500 141.2291670.620.6277 med34913.1875001637.7291677.180.0207

從上面結(jié)果可以看出，給藥次序和受試者的個(gè)體差異對(duì)血糖升高值的影響之間的差別沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，藥物劑量對(duì)血糖升高值的影響之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（= 7.18，= 0.0207 < 0.05）。

此處藥物劑量全部水平下均值之間的兩兩比較結(jié)果從略，依下面簡(jiǎn)化后模型輸出的結(jié)果為準(zhǔn)。

由于給藥次序和受試者編號(hào)對(duì)血糖升高值之間的差別沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以將 SAS 程序 class 和 model 語(yǔ)句中的 ord 和 sub 刪除，這樣可以使誤差項(xiàng)的自由度增大，使結(jié)論更加可靠。重新編寫程序并發(fā)送給系統(tǒng)執(zhí)行，得到下面的檢驗(yàn)結(jié)果：

SourceDFType III SSMean squareF valuePr > F med34913.1875001637.7291676.920.0059

Means with the same letter are not significantly different. SNK groupingMeanNmed A87.504D BA73.754B B48.254C B45.754A

從上面的結(jié)果中可以看出，該藥物 D 劑量與 C 劑量對(duì)血糖升高值的影響之間的差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，D 劑量組的血糖升高值明顯高于 C 劑量組的血糖升高值；該藥物 D 劑量與 A 劑量對(duì)血糖升高值的影響之間的差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，D 劑量組的血糖升高值明顯高于 A 劑量組的血糖升高值；其他任何 2 種劑量對(duì)血糖升高值的影響之間的差別沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 正交拉丁方設(shè)計(jì)一元定量資料方差分析的 SAS 實(shí)現(xiàn)

例 3 在應(yīng)用重組人腫瘤壞死因子（rh-TNF）促進(jìn)傷口愈合的實(shí)驗(yàn)研究中，欲比較其 5 種不同劑量的效應(yīng)，同時(shí)要觀察動(dòng)物個(gè)體間、不同用藥部位間、給藥順序間的差別。在該研究中，每隔 1 日更換內(nèi)層敷料，滴藥 1 次，記錄傷口愈合時(shí)間：

表3中，在行間隨機(jī)分配 5 只不同家兔，列間每只家兔背部切除位置不同的全層皮膚的 5 塊 2 cm × 2 cm 創(chuàng)面，希臘字母為每次用藥的 5 種先后順序，拉丁字母代表 5 種不同用藥滴數(shù)，即：A（0）、B（1）、C（2）、D（3）、E（4）。

分析與 SAS 實(shí)現(xiàn)：在該研究資料中，樣本量為 5，試驗(yàn)因素為“重組人腫瘤壞死因子的劑量”，有 5 個(gè)水平；同時(shí)涉及到 3 個(gè)區(qū)組因素，分別為“家兔的個(gè)體差異”、“用藥順序”和“用藥部位”，分別有5 個(gè)水平，并且因素之間的交互作用可以忽略不計(jì)，定量的觀測(cè)指標(biāo)為“家兔創(chuàng)面的愈合時(shí)間（d）”，因此該資料為 5 × 5 的正交拉丁方設(shè)計(jì)一元定量資料。

當(dāng)資料滿足方差分析的前提條件時(shí)，使用 5 × 5 正交拉丁方設(shè)計(jì)一元定量資料的方差分析；若不滿足，則采用適當(dāng)?shù)淖兞孔儞Q方法使變換后的資料滿足方差分析的前提條件，然后再對(duì)變換后的資料采用 5 × 5 正交拉丁方設(shè)計(jì)一元定量資料的方差分析。

表 3 家兔創(chuàng)面不同用藥量的愈合時(shí)間（d）

具體的 SAS 程序：

data c; do sub=1 to 5; do buwei=1 to 5; input jiliang $ ord $ time@@;output; end; end;cards;A α 26 B β 21 C γ 20 D δ 17 E ε 18B δ 20 C ε 19 D α 18 E β 17 A γ 25C β 19 D γ 20 E δ 18 A ε 24 B α 20D ε 18 E α 18 A β 24 B γ 21 C δ 19E γ 17 A δ 24 B ε 21 C α 18 D β 17;run;ods html;proc anova; class sub buwei ord jiliang; model time=sub buwei ord jiliang; means jiliang/snk;run;quit;ods html close;

SAS 輸出結(jié)果與結(jié)果解釋：

SourceDFAnova SSMean squareF valuePr > F sub4 2.9600000 0.74000001.370.3257 buwei4 2.9600000 0.74000001.370.3257 ord4 3.3600000 0.84000001.560.2753 jiliang4161.360000040.340000074.70< 0.0001

從以上結(jié)果可以看出，家兔的個(gè)體差異、不同的用藥部位、給藥順序?qū)谟蠒r(shí)間造成的影響之間的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而藥物的不同劑量對(duì)傷口愈合時(shí)間造成的影響之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（= 74.70，< 0.0001）。

此處用藥滴數(shù)全部水平下均值之間的兩兩比較結(jié)果從略，依下面簡(jiǎn)化后模型輸出的結(jié)果為準(zhǔn)。

由于家兔的個(gè)體差異、不同的用藥部位、給藥順序?qū)彝脛?chuàng)面?zhèn)谟蠒r(shí)間造成的影響之間的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以將 SAS 程序 class 和 model 語(yǔ)句中的 sub、buwei、order刪除，重新運(yùn)行程序，得到檢驗(yàn)結(jié)果如下：

SourceDFAnova SSMean squareF valuePr > F jiliang4161.360000040.340000059.32< 0.0001

Means with the same letter are not significantly different. SNK groupingMeanNjiliang A24.60005A B20.60005B C19.00005C DC18.00005D D17.60005E

從上述結(jié)果中可以看出，用藥滴數(shù)為“2（C）”與“3（D）”之間、“3（D）”與“4（E）”之間在家兔創(chuàng)面愈合時(shí)間上的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他兩兩之間比較的差異都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用藥滴數(shù)為“0（A）”組的創(chuàng)面愈合天數(shù)明顯長(zhǎng)于其他各組；用藥滴數(shù)為“1（B）”組也明顯長(zhǎng)于“2（C）”以上各組；用藥滴數(shù)為“2（C）”組也長(zhǎng)于“4（E）”組。從該實(shí)驗(yàn)可以看出用藥劑量為隔日 3 滴的重組人腫瘤壞死因子有助于加快創(chuàng)面愈合。

[1] Hu LP. Application of statistics triple-type theory in the experiment design. Beijing: People’s Military Medical Press, 2006:71-76. (in Chinese)

胡良平. 統(tǒng)計(jì)學(xué)三型理論在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中的應(yīng)用. 北京: 人民軍醫(yī)出版社, 2006:71-76.

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胡良平，Email：lphu812@sina.com

10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2010.02.016