吡咯烷酮三溴氫化物在藥物合成中的應用

秦 楠，彭惺蓉，段宏泉

（天津醫科大學藥學院，基礎醫學研究中心，天津 300070）

α-溴代酮作為一種重要的藥物合成中間體在有機合成化學和藥物化學中有著廣泛而重要的應用。在各類親核反應當中，溴原子作為一個良好的離去基團，在堿性條件下碳溴鍵很容易被極化，從而提高了α碳的反應活性。因此，這類中間體常被用于構建碳-碳鍵和碳-氧鍵的形成[1-2]。本課題組前期研究發現，具有肉桂酰基的一類天然產物具有較好的降血糖活性[3]。在對其肉桂酰基片段進行改造的時候需要大量的α-溴代酮中間體。對于酮類化合物α-位溴代反應目前已報道了很多方法。常用的溴代方法有液溴/乙酸體系[4]，該方法可以對含有堿敏感基團的化合物進行溴代；N-溴代丁二酰亞胺 (NBS)/四氯化碳體系則因其成本低廉易于操作而被廣泛的應用[5]。使用這些常規的方法對這種具有共軛不飽和雙鍵的酮類化合物進行α-位溴代反應時，因其發生加成反應而往往很難得到目標產物。Goud等[6]使用CuBr2在氯仿/乙酸乙酯作溶劑回流的條件下也可以實現α-位的溴代，但是反應條件相對劇烈且產率較低。Chih等[7]在進行天然產物的結構修飾中使用了吡咯烷酮三溴氫化物（pyrrolidone hydrotribrornide,PHT）對飽和酮類化合物α-位進行了溴代。本文在此文獻的基礎上使用吡咯烷酮三溴氫化物作為溴代試劑成功完成了具有共軛雙鍵的不飽和酮類化合物的α-位溴代反應。另外，還以PHT和CuBr2為溴代試劑分別考察幾種不同底物在不同溴代條件下的反應情況。

1 實驗方法

1.1 主要試劑與儀器 Advance 2B/400核磁共振儀(Bruker公司，TMS為內標)。JEOL JMS-SX102A 質譜儀（日本電子）。85-2型恒溫磁力攪拌器，SHZ-D（Ⅲ）循環水式真空泵，薄層層析硅膠，柱層析硅膠300-400目(青島海洋化學公司)。4-羥基苯甲醛、苯甲醛、4-氯苯甲醛、4-三氟甲基苯甲醛、4-甲基苯甲醛、吡咯烷酮三溴氫化物購自百靈威化學技術有限公司；石油醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、溴化銅購自天津基準化學試劑公司；所有試劑均為分析純。

1.2 合成方法 稱取中間體于干燥的100 ml茄型瓶中，室溫下加入無水四氫呋喃。稱取1.2當量的吡咯烷酮三溴氫化物溶于適量無水四氫呋喃中，在氮氣保護的條件下，于1h內在室溫下緩慢滴加到反應瓶中。滴畢后在氮氣保護的條件下于室溫攪拌24h。然后過濾除去白色不溶物，收集濾液。在減壓狀態下除去濾液中的四氫呋喃，濃縮物經硅膠柱層析后得純品。

1.2.1 （E）-1-溴-4-苯基-3-烯-2-丁酮的合成 以4-苯基-3-烯-2-丁酮為原料，粗產物經硅膠柱層析，石油醚-乙酸乙酯（60∶1）洗脫，得淡黃色油狀物，產率 76%。1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ 7.72（d,1H,J=16.1Hz,β-CH=）,7.63-7.58（m,2H,Ar-H），7.47-7.39(m,3H,Ar-H),6.97(d,J=1H,16.0Hz,α-CH=),4.11(s,2H,CH2-Br)。EI-MS,m/z:221（M+）。

1.2.2 （E）-1-溴-4-(4-氯苯基)-3-烯-2-丁酮的合成 以4-(4-氯苯基)-3-烯-2-丁酮為原料，粗產物經硅膠柱層析，石油醚-乙酸乙酯（20∶1）洗脫，得淡黃色油狀物，產率73%。1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ7.65(d,1H,J=16.1Hz,β-CH=),7.51(d,2H,J=8.0 Hz,H-3,5),7.38 (d,2H,J=8.0 Hz,H-2,6),6.92(d,1H,J=16.0 Hz,α-CH=),4.06(s,2H,CH2-Br)。EI-MS,m/z:259（M+）。

1.2.3 （E）-1-溴-4-(4-甲基苯基)-3-烯-2-丁酮的合成 以4-(4-甲基苯基)-3-烯-2-丁酮為原料，粗產物經硅膠柱層析，石油醚-乙酸乙酯（50∶1）洗脫，得淡黃色固體，產率71%。1H NMR（400 MHz,CD Cl3）δ 7.69(d,1H,J=16.0Hz,β-CH=),7.49(d,2H,J=8.1Hz,H-3,5),7.23(d,2H J=8.0Hz,H-2,6),6.91(d,1H,J=16.0 Hz,α-CH=),4.09 (s,2H,CH2-Br),2.40(s,3H,CH3-Ar)。EI-MS,m/z:239(M+)。

1.2.4 （E）-1-溴-4-(4-三氟甲基苯基)-3-烯-2-丁酮的合成 以4-(4-三氟甲基苯基)-3-烯-2-丁酮為原料，粗產物經硅膠柱層析，石油醚-乙酸乙酯（40∶1）洗脫，得淡黃色固體，產率72%。1H NMR（600 MHz,CDCl3）δ 7.72（d,1H,J=16.0 Hz,β-CH=）,7.69（m,4H,Ar-H）,7.04（d,1H,J=16.0Hz,α-CH=）,4.10（s,2H,CH2-Br）。EI-MS,m/z:293（M+）。

1.2.5 （E）-1-溴-4-(4-羥基苯基)-3-烯-2-丁酮的合成 以4-（4-羥基苯基）-3-烯-2-丁酮為原料，粗產物經硅膠柱層析，石油醚-乙酸乙酯（5∶1）洗脫，得淡黃色固體，產率75%。1H NMR（400 MHz,DMSO-d6）δ 7.65 （d,1H,J=16.2Hz,β-CH=）,7.58(d,2H,J=8.6Hz,H-3,5),6.84（d,2H,J=8.6Hz,H-2,6）,6.78（d,1H,J=16.2Hz,α-CH=）,4.46（s,2H,CH2-Br）。EI-MS,m/z:241（M+）。

1.2.6 （E）-1-溴-4-（4-芐氧基苯基）-3-烯-2-丁酮的合成 以4-（4-芐氧基苯基）-3-烯-2-丁酮為原料，粗產物經硅膠柱層析，石油醚-乙酸乙酯（15∶1）洗脫，得白色固體，產率73%。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.68（d,1H,J=16.0 Hz,β-CH=）,7.56（d,2H,J=8.7Hz,Ar-H）,7.48-7.39（m,4H,Ar-H）,7.36（d,1H,J=7.1Hz,Ar-H）,7.06-6.98（m,2H,Ar-H）,6.85(d,1H,J=15.9Hz,α-CH=),5.13(s,2H,Ar-CH2),4.08(s,2H,CH2-Br)。 EI-MS,m/z:331（M+）。

2 結果

本文分別以4-苯基-3-烯-2-丁酮為底物考察了幾種溴代反應條件。結果發現，使用Br2/AcOH體系和NBS/DMSO體系均能得到新的產物。經1HNMR測試表明，沒有得到所期望的α-溴代產物，而是獲得了雙鍵加成的產物。同時還嘗試了NBS/CCl4體系，結果表明回流7 d并未發生反應。而使用PHT作為溴代試劑能夠成功進行α-溴代反應。通過實驗發現，在該反應中使用未經無水處理的四氫呋喃作為溶劑也能得到同樣的產物，只是產率稍低。這說明PHT這種溴代試劑對反應體系中的水含量要求并不苛刻，市售分析純四氫呋喃完全可以作為反應溶劑。另外，還嘗試了CuBr2作為溴代試劑進行反應，結果發現雖然有目標產物的生成，但副產物較多，產率較低。隨后，又分別考察了PHT和CuBr2這兩種溴代試劑對不同底物的反應收率，具體結果見表1。

表1 PHT和CuBr2對不同底物進行溴代反應的收率比較

在反應過程中通過TLC對反應進行了監測，結果表明，使用CuBr2作為溴代試劑時，當溫度達到55℃的時候即有少量產物生成，隨著反應時間的延長，伴隨產物不斷生成的同時則產生了更多的副產物。當底物完全反應后，往往還會產生4種以上的副產物，這給后續的純化工作帶來了一定的難度，因此產率也不高。

3 討論

在大多數情況下，羰基α-氫原子被鹵素取代的反應屬于鹵素的親電取代歷程。對于酸催化的機制中，決定反應速率的步驟往往是烯醇式中間體的形成，而在烯醇形成的過程中加入少量堿有助于氫質子的離去。不飽和酮在形成中間體的時候，同時具有烯醇結構和雙鍵結構。雖然烯醇的活性比雙鍵的活性大，但是，烯醇的鹵素取代反應是可逆的，尤其是在溴化氫作用下易還原成原來的酮，或發生烯丙位雙鍵的移位等。與此同時，鹵素卻能與雙鍵慢慢發生不可逆的加成。因此，如果實現酮的選擇性取代，一方面必須將鹵素濃度降低到鹵代所需的水平，使其不能與雙鍵發生反應；另一方面還需設法加入某些物質以中和生成的鹵化氫，但還不能影響酮的烯醇化[8]。因此推測吡咯烷酮三溴氫化物的可能作用機制為：

吡咯烷酮三溴氫化物可以緩慢的釋放溴，使得反應體系中的溴濃度維持在一個較低的水平。同時，吡咯烷酮作為弱堿可以中和反應中產生的溴化氫，促進烯醇式中間體的形成，抑制雙鍵加成的副反應。

本文以吡咯烷酮三溴氫化物為溴代試劑成功實現了具有4-苯基-3-烯-2-丁酮結構的化合物α-位溴代反應，并對其可能的作用機制進行了初步的分析。同時比較了CuBr2為溴代試劑的反應體系。通過實驗發現，以CuBr2為溴代試劑的反應產物較為復雜，不易純化，且產率較低。相比之下，以吡咯烷酮三溴氫化物為溴代試劑的反應條件溫和，TLC顯示只生成一個副產物，因此后續純化工作簡單易行，且產率較高。研究表明使用該方法進行溴代反應，方便可行，值得推廣，適合工業化生產，有一定的應用開發價值。

［1］Kusama H,Yamabe H,Onizawa Y,et al.Rhenium(I)-catalyzed intramolecular geminal carbofunctionalization of alkynes:tandem cy clizationof-acetylenicdienolsilylethers[J].AngewChemIntEdEngl,2005,44(3):468

［2］Schmidt A,Snovydovycha B,Gjikaj M,et al.N-heterocyclic carbenes of indazole:ring enlargement reactions by α-halo ketones and dehalogenations of vicinal dihalides[J].Synthesis,2008,2008(17):2798

［3］趙川,喬衛,段宏泉,等.委陵菜抗糖尿病有效部位及有效成分的研究 [J].中國中藥雜志，2008,33(6):185

［4］Vagdevi HM,VaidyaIndian VP,Latha KP,et al.Synthesis and pharmacological examination of some thiazolidinone derivatives of naphtho[2,1-b]furan[J].J Pharm Sci,2006,68(6):719

［5］Arbuj SS,Waghmocle SB,Romaswamy AV,et al.Photochemical αbromination of ketones using N-bromosuccinimide:a simple,mild and efficient method［J].Tetra Lett,2007,48(8):1411

［6］Goud PM,Sheri A,Desai PV,et al.Design,synthesis and evaluation of trisubstituted thiazoles targeting plasmodium falciparum cysteine proteases[J].Med Chem Res,2005,14(2):74

［7］Yun C,Tu J,Lednicer D.Total synthesis of 4-demethoxy-13-dihydro-8-nordaun-omycin[J].J Org Chem,1987,52(25):5624

［8］聞韌.藥物合成反應[M].第2版.北京:化學化工出版社,2002:23-25