肥胖兒童代謝綜合征腎素血管緊張素系統水平及其相關性分析

楊林潔，劉戈力

（天津醫科大學總醫院兒科，天津 300052）

代謝綜合征（MS）是一組以腹型肥胖、糖耐量異?；蛱悄虿?、高血壓、脂代謝異常為主要表現的綜合征，嚴重威脅著人類健康。近年來隨著社會經濟的發展和人們生活方式的改變，其發病率呈逐年上升的趨勢。研究表明，雖然MS多見于成年人，但其異常多始于兒童時期，因此，兒童MS的發病機制研究已受到醫學界的廣泛關注[1]。最新研究表明，腎素—血管緊張素系統（RAS）不僅在維持機體血壓、體液和電解質平衡方面起重要作用，而且可通過內分泌、旁分泌和自分泌作用參與脂調節，影響脂肪代謝[2]。本研究通過觀察MS患兒RAS水平與血壓及糖脂代謝的相關性，進一步探討其發病機制。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2008年1月～2009年1月天津醫科大學總醫院兒科內分泌門診就診的53名肥胖兒童，其中男性31名，女性22名，男女比例為1.41∶1，年齡 6.42～15.75 歲，平均(11.46±3.22)歲。根據 Cook[3]提出的MS診斷標準將患兒分為MS組（26例）和非MS組（27例），兩組患兒在年齡、性別等方面差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 方法 詢問并記錄患兒圍生期狀況、個人生長發育狀況、家族遺傳背景等病史。測定患兒血壓、腰圍、身高、體重，計算體重指數（BMI），BMI=體重（kg）/身高2（m2）?；純河谇宄砍槿】崭轨o脈血6 ml，采用放射免疫法測定血漿腎素、血管緊張素Ⅱ和醛固酮水平；采用氧化酶法測定空腹血糖（FPG）；采用化學發光法測定空腹胰島素（FINS）。以HOMA—β功能指數公式計算胰島素分泌指數，即HOMA—β=20×FINS/（FPG－3.5），以穩態模型胰島素敏感公式計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR），即HOMA—IR=FPG×FINS/22.5。

1.3 統計學方法 所有的數據均通過SPSS11.0處理，計量資料結果以±s表示，采用t檢驗進行兩組間比較，兩個正態分布的連續變量間相關關系檢驗采用Pearson公式計算。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MS組與非MS組的臨床指標比較 如表1所示，兩組間年齡、腰圍、BMI差異無統計學意義（P＞0.05）。MS組的收縮壓、舒張壓均顯著高于非MS 組（P＜0.05）。

2.2 MS組與非MS組的腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮及糖代謝指標比較 如表2所示，MS組血漿腎素、血管緊張素Ⅱ、FINS和HOMA-β顯著高于非MS組（P＜0.05）；兩組間血漿醛固酮、FPG 和 HOMAIR差別無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組臨床指標比較（±s）

表1 兩組臨床指標比較（±s）

收縮壓（mmHg）130.12±15.2120.62±15.49＜0.05舒張壓（mmHg）80.42±9.6374.83±8.76＜0.05組別MS組非MS組P n 2627年齡（歲）11.36±2.0411.56±2.52＞0.05 BMI（kg/m2）33.99±18.9229.30±3.70>0.05腰圍（cm）93.38±11.3790.12±9.30>0.05

表2 兩組腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮及糖代謝指標比較（±s）

表2 兩組腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮及糖代謝指標比較（±s）

*為經過自然對數轉換后進行統計學分析

醛固酮（mg/L）13.08±3.5811.81±3.691.24＞0.05 FPG（mmol/L）4.77±0.914.85±0.58-0.38＞0.05腎素（mg/L）3.15±2.072.19±0.732.23＜0.05 n 2627 AT-Ⅱ（mg/L)79.21±35.9057.05±26.932.55＜0.05 FINS*（μU/ml）3.50±0.573.21±0.422.12＜0.05 HOMA-IR*1.94±0.691.69±0.431.61＞0.05組別MS組非MS組t P HOMA-β*6.58±0.806.01±0.672.8<0.05

2.3 血漿RAS水平與各臨床指標的相關性分析 MS組患兒的血漿RAS水平與收縮壓（r=0.449）、舒張壓（r=0.353）、BMI（r=0.3）和 FPG（r=0.286）呈顯著正相關。

3 討論

MS是指一系列代謝紊亂在同一個體聚集的現象，包括腹型肥胖、高血壓、血脂紊亂和糖調節異常，各個因素之間密切相關，反映個體罹患糖尿病和心血管病的風險，是動脈粥樣硬化發生、發展的重要促進因素[4]。研究表明，MS在兒童期即已發生，其在超重、肥胖兒童的發病率顯著上升，并持續至成年期[1，5]。約95%～97%的小兒肥胖難以發現其特殊原因，與攝入高熱量、高脂肪食物及不活動有關[6]。美國NHANES對991例兒童進行了調查，超重和肥胖兒童MS的檢出率為7.1%和32.1%；日本6～11歲超重與肥胖兒童MS的檢出率分別為8.7%和17.7%。本研究MS患兒的收縮壓、舒張壓、FINS和HOMA-β顯著增高，表明肥胖與兒童MS的發病密切相關。MS中糖代謝紊亂和高血壓是兩個重要的特征，兒童糖代謝紊亂早期常表現為高胰島素血癥和高血壓，預示著發生心血管事件的危險增加。高胰島素血癥可能的機制在于：肥胖者常伴血脂異常，過高的血脂可能沉積于胰島β細胞，抑制胰島素的分泌，使血糖升高，為了降低過高的血糖，機體又代償性地分泌更多的胰島素，從而出現高胰島素血癥。營養失衡、激素調節紊亂、脂代謝異常等可能與RAS激活有關。以血管緊張素Ⅱ為代表的RAS可能通過以下機制引發肥胖相關性高血壓[2，4]：（1）刺激局部腎上腺素能神經末梢釋放去甲腎上腺素，引起交感神經興奮，增加血管張力，從而促進血壓增高；（2）增強氧化應激反應，使活性氧生成增多而引起內皮功能異常、血管平滑肌細胞增殖和重塑，從而導致血壓增高；（3）促進腎動脈肥厚，引起血壓增高；（4）誘導胰島素抵抗和高胰島素血癥，引起血壓增高；（5）增強腎臟對鈉的重吸收，引起血壓升高。本研究MS患兒的血漿腎素、血管緊張素Ⅱ水平顯著升高，而且血漿RAS水平與收縮壓、舒張壓、BMI和FPG呈顯著正相關，提示兒童MS存在RAS的激活，后者與血壓和糖脂代謝密切相關。

近來發現，在血循環之外的其他組織也存在著完整的RAS，且這些局部組織中的RAS可能與慢性期高血壓的維持關系更為密切，血管緊張素轉換酶抑制劑（如巰甲丙脯酸）的降壓作用正是通過抑制組織RAS而完成的[7]。還有研究發現，除循環RAS經典途徑外，腎上腺、肝臟、血管、心臟、腦及脂肪組織均可合成RAS成分，其中脂肪組織是除肝臟外RAS的最主要來源。人類前脂肪細胞可分泌血管緊張素Ⅱ，腎素基因也呈高度表達。研究表明，肥胖高血壓大鼠脂肪組織中血管緊張素原（AGT）水平增高，且脂肪組織中AGT含量以及血漿腎素和血管緊張素轉化酶（ACE）的活性均與肥胖密切相關，提示脂肪組織分泌的RAS成分是肥胖相關性高血壓患者RAS的主要來源[8]，肥胖程度與血循環中RAS成分的水平呈正比。

有學者提出，RAS和胰島素信號之間具有復雜的細胞間作用，血管緊張素Ⅱ和胰島素享有一段共同的細胞信號轉導途徑，即PI3K、MAP激酶和與其相關的IRS1、IRS2酪氨酸磷酸化過程。胰島素激活其受體后，通過IRS1和IRS2酪氨酸的磷酸化而激活PI3K途徑。高血糖和高胰島素血癥可通過促進AGT、血管緊張素Ⅱ及其受體的表達而激活RAS。反之，血管緊張素Ⅱ亦可調節胰島素的生物學功能[9]，在激活其AT1受體后，通過抑制IRS1和IRS2的酪氨酸磷酸化而抑制PI3K途徑，同時可通過AT1受體進一步激活MAP激酶途徑。AT1的激活抑制了胰島素通過PI3K途徑介導的葡萄糖的轉運、糖元合成、脂質代謝、一氧化氮合成和抗炎等重要生物學功能，并可協同促進MAP激酶途徑介導的促細胞的遷移和增殖作用。

綜上所述，肥胖兒童MS主要表現為高血壓、高胰島素血癥和RAS的激活狀態，RAS水平與血壓和糖脂代謝密切相關，我們的研究也證實了這一點。在臨床工作中，我們不僅要積極敦促肥胖兒童通過調整飲食、積極運動等措施減重，而且應對肥胖兒童進行RAS水平早期監測以預防MS的發生及控制其進展。

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