病毒性腦膜炎引發癲癇持續狀態患者的用藥監護

楊莉萍，張亞同，劉志鶴，胡 欣，孫春華（衛生部北京醫院藥學部，北京 100730）

癲癇持續狀態是較常見的危急重癥，處理不當或不及時可致殘甚至死亡。目前，癲癇的治療主要以藥物為主，經典的抗癲癇藥物以苯妥英鈉、苯巴比妥、丙戊酸鈉和卡馬西平為代表，新一代抗癲癇藥物則有托吡酯、奧卡西平、拉莫三嗪和加巴噴汀等。幾種傳統的治療癲癇持續狀態的藥物均存在一定的不良反應。本文報道一例病毒性腦膜炎引起的全面性癲癇發作患者，其初始治療聯合運用了多種抗癲癇藥，均未達到治療效果。在臨床醫師和藥師共同努力下，調整治療方案，最終使癲癇發作得以很好地控制。

1 病例概況

患者，女，21 a，既往無其他疾病史。2009年4月2日無明顯誘因發熱，體溫最高達39.6 ℃，查WBC 2.72×109·L-1，NEUT 81.6%，服用百服寧、雙黃連口服液效果不佳。4月4日來我院門診就診，給予阿昔洛韋、硫酸依替米星氯化鈉注射液靜脈滴注3 d，體溫平穩。4月8日早上8:00，患者突發意識喪失，口有白沫，送校醫院后轉北醫三院，查體BP 90/60 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），血糖5.2 mmol·L-1，神清，考慮暈厥待查。當晚7:00，患者于家中再次突發意識喪失，伴有左面部抽搐及肢體強直痙攣，口唇青紫，口吐白沫，雙眼右上視，舌尖咬破，約持續20 s。來我院急診科就診，查體BP 90/60 mmHg，神志清楚但精神差，對兩次發作沒有記憶，顱神經陰性，頸軟，Kernig征陰性，雙側Chaddock征陽性，考慮癲癇，行頭CT未見明顯異常，給予甘露醇、苯妥英鈉0.3 g治療。晚上10:00患者再次發作抽搐，性質同前，持續1 min，給予丙戊酸鈉持續泵入。4月9日早上再次發作抽搐，為求進一步診治收入我院神經內科。入院診斷：（1）病毒性腦膜炎，腦炎；（2）繼發性癲癇。

2 臨床藥物治療情況與用藥監護

2.1 臨床藥物治療情況

患者共住院9周，期間給予了抗病毒、抗癲癇和減輕腦水腫等治療。入院后接受了三周的抗病毒治療，腦炎癥狀基本得到控制。其他用藥包括抗菌藥物、抗心律失常藥、抗心絞痛藥、抗組織胺藥、鎮靜藥和退燒藥。由于其他藥物對抗癲癇作用影響不大，本文主要對抗癲癇藥物的應用進行分析。

表1 患者主要的抗癲癇藥物治療方案Tab 1 The major antiepileptic drugs of the patient

2.2 抗癲癇藥物治療方案與用藥建議

患者入院時即給予苯妥英鈉和丙戊酸鈉聯合治療，以控制急性強直性癲癇發作。在給予苯妥英鈉負荷劑量500 mg和600 mg 2 d后，改小劑量每天300 mg給藥4 d，隨后加量至每天400 mg。第6天測苯妥英鈉血藥濃度為6.42 μg·mL-1，沒有達到治療所需的有效濃度（10～20 μg·mL-1）。丙戊酸鈉從每天800 mg開始用，第5天加大用量至1.2 g，第6、7天分別減量至800 mg和400 mg，第8天即停藥。在停用丙戊酸鈉當天，患者出現全身強直性抽搐和頻繁小發作，從第9天至第15天出現癲癇持續狀態。由于聯合用藥方案沒有控制住入院第1天的急性強直性癲癇發作，第2天又加用苯巴比妥，給予負荷劑量每天480 mg，1 d后，以每天180 mg維持劑量用藥3 d，隨后加大用藥量（200 mg）1 d，停藥。三藥合用對患者癥狀的控制仍然不好，第6天加用卡馬西平，2 d后停用，改用咪達唑侖，同時停用了丙戊酸鈉。

根據抗癲癇藥起始劑量原則，苯妥英鈉和丙戊酸鈉不宜用于治療強直性癲癇的急性發作，因為這兩種藥都需從小劑量用起，起效慢，難以控制急性發作的癲癇。而且，停藥時應該逐漸減量然后再停，以避免停藥反應，加重癲癇癥狀。該患者在合用上述兩種藥物不能控制癥狀時，停用了丙戊酸鈉，引起撤藥反應，造成癲癇持續狀態。與此同時，苯妥英鈉血藥濃度尚未達到有效的治療濃度，不能有效控制癲癇癥狀。

臨床藥師建議：（1）加大苯妥英鈉的用量，并每天監測苯妥英鈉血藥濃度，直至達到有效而穩定的治療濃度；（2）按照抗癲癇藥物（除苯巴比妥）小劑量起始的原則和逐漸減量再停藥的原則調整用藥，避免加藥和停藥不當造成病情加重；（3）因丙戊酸鈉既可置換血漿中的苯妥英鈉，增加游離苯妥英鈉濃度而加快其代謝，又可抑制代謝苯妥英鈉的肝藥酶，減少其代謝，從而造成苯妥英鈉的血藥濃度不穩定[1]。另外，苯妥英鈉可以增加卡馬西平的代謝，降低其血藥濃度[2]，而卡馬西平有增加苯妥英鈉的血藥濃度的作用[3]。為了避免藥物相互作用帶來的危險，不建議再加用丙戊酸鈉或卡馬西平。

2.3 苯妥英鈉的血藥濃度監測與劑量調整

用藥第7天，苯妥英鈉每日用量增加至600 mg，第8天減少至400 mg維持。到第12天，苯妥英鈉的血藥濃度（6.91 μg·mL-1）仍然在有效范圍以下。第13天，苯妥英鈉日用量增至700 mg，其血藥濃度在第15～16天達10.6～10.7 μg·mL-1，屬治療濃度的下限。第14天和第16天患者腦電圖顯示有高頻率和大幅度的棘波（見圖1）。隨后7 d平均用量為每天750 mg，其血藥濃度上升至有效范圍的上限，第19天達17.6 μg·mL-1，第23天達最高23.7 μg·mL-1。第19天及其之后腦電圖顯示高棘波的數量和幅度明顯減少（見圖1）。第22天停用阿昔洛韋，苯妥英鈉的日用量從750 mg減至600 mg，2 d后又減至400 mg。阿昔洛韋對苯妥英鈉代謝有抑制作用[4]。然而，該患者的苯妥英鈉血藥濃度并沒有因停用阿昔洛韋而升高，相反隨苯妥英鈉使用劑量的減少而迅速下降，其作用機理尚不詳。到第33天時，苯妥英鈉血藥濃度（9.9 μg·mL-1）已降到有效范圍以下。第36天苯妥英鈉日用量從500 mg加至600 mg，4 d后其血藥濃度恢復至有效治療范圍，患者的癲癇癥狀得到了很好控制。苯妥英鈉的每日用量及其血藥濃度變化見圖2。

2.4 苯巴比妥的血藥濃度監測與劑量調整

圖1 患者血藥濃度變化與腦電圖的關系C苯妥英鈉-苯妥英鈉血藥濃度；C苯巴比妥-苯巴比妥血藥濃度；*-由于停用苯巴比妥而未測定其血藥濃度。Fig 1 The relationship of EEG and blood concentration of phenytoin and phenobarbitalC苯妥英鈉-stand for the blood concentration of phenytoin; C苯巴比妥-stand for the blood concentration of phenobarbital; *-represent that the blood concentration wasn't determined because of discontinuing phenobarbital

圖 2 苯妥英鈉的每日用量及其血藥濃度變化△- 代表苯妥英鈉的每日用量；○- 代表苯妥英鈉的血藥濃度；↑- 代表臨床藥師提建議的時間點Fig 2 The daily dose and blood concentration of phenytoin△- stand for daily dose of phenytoin; ○- stand for the blood concentration of phenytoin; ↑- stand for the time point of suggestion from clinical pharmacist

住院第2天，該患者開始服用苯巴比妥，維持用量為每天180 mg，第6天的血藥濃度已達到25.1 μg·mL-1。由于第7天停用苯巴比妥、第8天停用丙戊酸鈉，患者癲癇癥狀加重，出現撤藥癥狀。第12天苯妥英鈉的血藥濃度（6.91 μg·mL-1）尚在治療窗以下，而腦電圖顯示大量高頻率和大幅度的棘波，為了控制癥狀，在當天加用大劑量苯巴比妥。起始劑量即用到500 mg，第13天增加至700 mg，第14～16天維持在600 mg。苯巴比妥的血藥濃度在第14天達到40.84 μg·mL-1，第16天高達56.5 μg·mL-1。雖然苯巴比妥血藥濃度已大大超出有效范圍的上限，但患者腦電圖仍然顯示大量高頻率和大幅度的棘波。經分析認為：苯巴比妥血藥濃度過高，患者有中毒的可能，甚至可能危及生命，故建議減少苯巴比妥的用藥劑量。第17天苯巴比妥日用量減少至300 mg，第18天苯巴比妥血藥濃度達到峰值75.3 μg·mL-1，同時，苯妥英鈉也達治療濃度（15.6 μg·mL-1）。第19天，腦電圖中高棘波的數量和幅度明顯減少，頻率也大幅降低（見圖1），苯巴比妥的血藥濃度為63.1 μg·mL-1，苯妥英鈉為17.6 μg·mL-1，患者的癲癇持續狀態得到較好控制。第20天苯巴比妥日用量再減至200 mg，維持用藥4 d后減量至150 mg，3 d后減至100 mg，維持3 d。第31天，患者的苯巴比妥血藥濃度回落到40 μg·mL-1以下。第32天患者恢復神志，生命體征較平穩。苯巴比妥的每日用量及其血藥濃度變化見圖3。

圖3 苯巴比妥的每日用量及其血藥濃度變化△- 代表苯巴比妥的每日用量；○- 代表苯巴比妥的血藥濃度；↑- 代表臨床藥師提建議的時間點Fig 3 The daily dose and blood concentration of phenobarbital△- stand for daily dose of phenobarbital;○- stand for the blood concentration of phenobarbital;↑- stand for the time point of suggestion from clinical pharmacist

2.5 椎體外系反應的控制

用藥第23天，患者出現椎體外系反應，臨床懷疑為托吡酯的副作用，加用氟哌啶醇以控制椎體外系的反應。然而，氟哌啶醇可能加重甚至引起癲癇癥狀，并不能對抗椎體外系反應，故建議停用氟哌啶醇。臨床間斷使用氟哌啶醇5 d后停用，并將苯巴比妥的用量減小至每天100～120 mg，椎體外系的反應在第34天以后消失。

精神抑制劑如苯巴比妥和氟哌啶醇都可以引起椎體外系癥狀[5]。該患者在發生椎體外系癥狀之前，一直使用苯巴比妥。而且苯巴比妥的血藥濃度在第18天達到最高峰值75.3 μg·mL-1，之后5 d內的血藥濃度都在60 μg·mL-1。第23天，苯巴比妥血藥濃度仍然高達66.4 μg·mL-1，顯然，患者出現的錐體外系癥狀是源于苯巴比妥的持續高濃度，而非托吡酯的副作用。氟哌啶醇的使用不但無助于癥狀的改善，相反有加重其癥狀的危險。所以，停用氟哌啶醇，降低苯巴比妥用量是符合患者當時的治療需求的。

3 討論

癲癇是一種由多種病因引起的慢性腦部疾病，以大腦神經元異常放電引起中樞神經系統功能失常為特征，具有突然發生、反復發作的特點[6-7]。1981年，國際癲癇聯盟根據臨床癥狀和腦電圖特征，將癲癇發作劃分為部分性發作、全身性發作、不能分類的癲癇發作三大類[8]。臨床在治療各種原因引起的癲癇時，首先考慮單藥治療方案。在必須聯合用藥時，第一種藥物的劑量應該逐漸減量，第二種藥物的劑量則要逐漸增加[9-10]。而在停藥時，除苯妥英鈉外，丙戊酸鈉、卡馬西平、苯巴比妥和托吡酯都需逐漸減量，然后才能停用。如果驟然停用這些抗癲癇藥，可能會導致癲癇持續狀態，引起缺氧，甚至威脅生命。

需要說明的是，本文僅對該病例中出現的用藥問題進行分析，以供參考。對臨床醫師正確的用藥方案并沒有太多的描述，其實，該患者的癲癇癥狀之所以能得到控制，主要受益于臨床醫師將苯巴比妥的用量增至麻醉劑量（每天 ＞ 500 mg）。而臨床藥師更關注的是在麻醉劑量下可能出現的不良反應，這就是臨床醫師和藥師的側重點不同。

總之，該患者入院治療時即聯合運用苯妥英鈉、苯巴比妥、丙戊酸鈉和卡馬西平，然后又驟然停用苯巴比妥、丙戊酸鈉和卡馬西平，造成患者的癲癇持續狀態。在治療過程中，臨床藥師負責監測抗癲癇藥物的血藥濃度，并及時提供合理的用藥建議，在選擇抗癲癇藥物和調整劑量方面，提供了可靠的數據支持和參考意見，對癥狀控制起到積極的作用。

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