不同晶型西咪替丁的質(zhì)量評(píng)價(jià)Δ

陳英，王彩媚，余少文(廣東省藥品檢驗(yàn)所，廣州市510180)

不同晶型的藥物，在生物利用度、藥效、毒副作用及質(zhì)量與穩(wěn)定性上可能存在差異，國(guó)內(nèi)外對(duì)此越來越重視[1]。西咪替丁是一種存在多種晶型的化合物，有A晶、B晶、AB混晶或C晶。近10年來，我國(guó)學(xué)者對(duì)西咪替丁的晶型研究開展了不少工作[2～4]，如尹華等[2]用差示掃描量熱(DSC)法、紅外分光光度(IR)法和X-射線衍射法對(duì)西咪替丁原料的晶型進(jìn)行研究，探討了西咪替丁晶型的測(cè)定方法。最近國(guó)內(nèi)有人用溶出度試驗(yàn)區(qū)分不同晶型的西咪替丁片[4]，認(rèn)為A晶較B晶有更好的體外溶出行為。

西咪替丁晶型在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中如何控制的問題已受到了國(guó)家藥典委員會(huì)的重視。國(guó)家藥典委員會(huì)在2010版藥典修訂任務(wù)中提出對(duì)西咪替丁的晶型控制進(jìn)行考察。本文結(jié)合文獻(xiàn)[5～8]，并通過工藝調(diào)研和不同晶型的質(zhì)量評(píng)價(jià)等方式，對(duì)不同晶型西咪替丁的工藝和整體質(zhì)量狀況等進(jìn)行了系統(tǒng)研究及綜合考察，為西咪替丁晶型的質(zhì)量控制方案的制訂提供了參考意見。

1 儀器與試藥

DSC 204 DSC儀(德國(guó)Netzsch公司)；D/max-3A X-射線衍射儀(日本理學(xué)公司)；PE100紅外分光光度儀(美國(guó)PE公司)；1100液相色譜儀系統(tǒng)(美國(guó)安捷倫公司)。

西咪替丁廠家及批號(hào)等信息見表1。

2 方法

2.1 晶型的測(cè)定

[2]方法，分別用IR、X-射線和DSC法測(cè)定16個(gè)廠家22批西咪替丁的晶型情況，結(jié)果2個(gè)廠家各3批產(chǎn)品為A晶，其余全部為B晶或AB混晶。詳見表1。

2.2 各晶型產(chǎn)品的質(zhì)量考察結(jié)果

對(duì)按“2.1”項(xiàng)下測(cè)得不同晶型的西咪替丁，參考文獻(xiàn)[9～11]方法，考察了溶解度、熔點(diǎn)、干燥失重、氯化物、熾灼殘?jiān)⒅亟饘佟⑷芤旱某吻宥扰c顏色、有關(guān)物質(zhì)(分別用高效液相色譜(HPLC)法與薄層色譜(TLC)法考察)、含量測(cè)定(非水滴定法)等項(xiàng)目，主要指標(biāo)考察結(jié)果見表1(其中溶解度、氯化物、熾灼殘?jiān)⒅亟饘龠@幾項(xiàng)未列在表1中)。

表1結(jié)果表明，不同晶型的西咪替丁，其氯化物、熾灼殘?jiān)⒅亟饘俸秃繙y(cè)定無明顯差別；用TLC法檢查各晶型的有關(guān)物質(zhì)均符合規(guī)定(0.5%)。A晶的熔點(diǎn)略低于B晶或AB混晶，有關(guān)物質(zhì)(HPLC法)和干燥失重明顯優(yōu)于B晶或AB混晶樣品。A晶在水和稀鹽酸中的溶解性明顯優(yōu)于B晶，在甲醇、乙醇和異丙醇中的溶解性略優(yōu)于B晶。但樣品溶液的澄清度與顏色考察結(jié)果都不樂觀，部分B晶或AB混晶樣品的溶液顏色較深。

3 結(jié)果與分析

3.1 有關(guān)物質(zhì)含量

表1 不同晶型的西咪替丁的來源及主要質(zhì)量指標(biāo)考察結(jié)果Tab 1Source and main index of different crystal forms of cimetidine

采用《中國(guó)藥典》2005年版收載的TLC法測(cè)定本品16個(gè)廠家22批樣品，結(jié)果均符合規(guī)定；但HPLC法測(cè)定結(jié)果顯示本品的晶型不同，有關(guān)物質(zhì)含量有較大差別。從表1的考察結(jié)果看，A晶的有關(guān)物質(zhì)含量無論是單個(gè)最大雜質(zhì)，還是總雜質(zhì)，都明顯低于B晶或AB混晶。根據(jù)工藝調(diào)研和文獻(xiàn)[8]查閱，我國(guó)目前B晶和AB混晶的西咪替丁生產(chǎn)工藝中，是用水精制粗品制得B晶產(chǎn)品，在胺化和精制過程中加入適量的乙醇，便得AB混晶。A晶西咪替丁則以B晶或AB混晶為原料，用無水乙醇再精制結(jié)晶而得，主要出口國(guó)外市場(chǎng)。

不同晶型的有關(guān)物質(zhì)含量結(jié)果差異實(shí)際是與不同晶型的制備工藝有關(guān)，A晶型產(chǎn)品是在B晶或AB混晶的基礎(chǔ)上重結(jié)晶制備而得，在重結(jié)晶過程中樣品被純化而致有關(guān)物質(zhì)含量減少。

3.2 干燥失重

干燥失重結(jié)果提示，A晶產(chǎn)品在B晶或AB混晶基礎(chǔ)上經(jīng)無水乙醇重結(jié)晶的過程中，帶走了大量殘余的水分。

3.3 溶解度

通過溶解度試驗(yàn)考察，A晶產(chǎn)品在水和稀鹽酸中的溶解性明顯優(yōu)于B晶，在甲醇、乙醇和異丙醇中的溶解性略優(yōu)于B晶。由于溶解度的不同，可能會(huì)帶來不同的體內(nèi)生物利用度，這需要作進(jìn)一步的研究來證實(shí)。至于國(guó)內(nèi)學(xué)者[5]提出A晶型產(chǎn)品的體外溶出行為較B晶型佳，筆者認(rèn)為不排除存在不同廠家不同制劑工藝對(duì)溶出度影響的可能。

3.4 溶液的澄清度與顏色

參考《英國(guó)藥典》2008版同品種項(xiàng)下的方法，考察了溶液的澄清度與顏色，結(jié)果顯示，A晶和B晶產(chǎn)品的溶液澄清度結(jié)果很不樂觀，有部分產(chǎn)品的澄清度甚至大于濁度標(biāo)準(zhǔn)原液；部分B晶或混晶樣品的溶液顏色較深。提示國(guó)內(nèi)產(chǎn)品的質(zhì)量與外銷產(chǎn)品有較大差距。

4 討論

本品存在不同的晶型，而各晶型的外觀形狀、熔點(diǎn)、紅外特征峰、熱分析特征、X-衍射特征和水中溶散速率均存在差異[5，6]。文獻(xiàn)[6，7]等首次從分子的空間結(jié)構(gòu)水平和通過大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究了本品不同晶型的構(gòu)效關(guān)系和抗?jié)兯幚砘钚裕Y(jié)果顯示，C晶型產(chǎn)品療效最佳，各種晶型均顯示藥理活性，A晶的熱穩(wěn)定性最好。目前各國(guó)藥典均未收載C晶產(chǎn)品，至今也尚未發(fā)現(xiàn)本品無效晶型的報(bào)道。本文研究結(jié)果提示，不同晶型的產(chǎn)品質(zhì)量存在差異，主要是因工藝不同引致。由于目前尚未發(fā)現(xiàn)無效晶型，故認(rèn)為不需要在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)晶型加以控制，但須優(yōu)化工藝，提高本品的整體質(zhì)量。

溶液的澄清度與顏色可控制產(chǎn)品的不溶性雜質(zhì)及有色雜質(zhì)，是原料藥中一個(gè)重要的純度指標(biāo)，尤其是對(duì)于注射用原料。國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中收載了本品的2個(gè)注射劑品種[10]。本研究結(jié)果顯示，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上產(chǎn)品該項(xiàng)目的考察結(jié)果極不樂觀，建議原料藥特別是注射級(jí)原料藥應(yīng)增加該項(xiàng)目的檢查。

本研究結(jié)果表明，《中國(guó)藥典》2005年版收載的TLC法不能如實(shí)有效地反映產(chǎn)品的雜質(zhì)含量情況，有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法建議以HPLC法替代TLC法，以提高標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量篩選能力。

參考文獻(xiàn)

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[11]美國(guó)藥典委員會(huì).The United States Pharmacopeia[S].第32版.Rockville，Md:United States Pharmacopeial Convention，2009:136.