運用黃金區域法應對用藥劑量盲區的探討

劉建萍(首都醫科大學附屬北京兒童醫院藥劑科，北京市100045)

據聯合國兒童基金會的估計，2007年約有1000萬5歲以下兒童死亡，其中半數以上死亡兒童并不是因為用錯了藥物，他們使用的恰恰是安全的兒童專用基本藥物。世界衛生組織的另一篇報告支持了這種說法，報告中提到:“對于某些藥物在兒童中產生的效果還知之甚少。這種情況部分原因是由于在兒童中進行的臨床試驗比在成人中要少。據世衛組織公布的2005年調查研究，具有潛在危害的藥物治療錯誤在兒童中更常見，可能比成人多2倍[1]。”聯合國和世界衛生組織只作了統計，并沒有分析原因。原因究竟是什么？這是當前全世界醫藥界，尤其是兒科面臨的亟待解決的重大課題。筆者認為所謂“安全”的藥物并不安全，重要原因是用藥劑量過大。醫師們在治療小兒疾病時，肯定是根據藥品說明書嚴格定量的，那么何以見得是劑量過大呢？對這個關鍵問題筆者是這樣認識的:機體對藥物的需求量與體質量和體表面積之間不是確定性的函數關系，而是非確定性的相關關系，即體質量相同、體表面積相同的人由于生理病理狀態的不同，機體對藥物的實際需求量也是不一樣的，完全按說明書給藥不可避免地存在誤差，誤差過大就可能導致死亡。鑒于此，本文提出黃金區域法，擬用以應對用藥劑量盲區。

1 黃金區域法闡釋

每個機體需要的準確劑量對我們來講是一個盲區，如何縮小需要量與使用量之間的誤差是當務之急。就此問題本文提出一個縮小用藥誤差的簡便實用的方法——黃金區域法。為了在理論上闡明這個方法的意義，有必要先引出黃金區域的概念。0.618(即(－1)/2的近似值)比1，是2500多年前古希臘學者畢達哥拉斯提出的，當時稱作黃金分割(Golden section)比例。現在進一步研究，提出了一個新的概念——黃金分割區域，簡稱黃金區域[2]。在指定范圍0～1內，從小到大的黃金分割點是0.618，從大到小的黃金分割點是0.382，這2個點之間的區域稱作黃金區域。下面用數學知識闡釋黃金區域法的理念。

將機體需要藥物劑量的經驗范圍映射到[0，1]區間，0和1是2個極端情況，可以認為需要量在[0，1]區間上的概率幾乎達到1。[0，1]區間的黃金區域是0.382～0.618，這個區域的長度是0.618－0.382＝0.236，不到[0，1]區間的1/4。可以把這2個黃金分割點設置為正態分布曲線即鐘形曲線的2個拐點的橫坐標，理由如下:由于真實需求量受到生理、病理復雜過程的眾多因素影響，而這么多因素可以看作是互相獨立的，每一個因素又不起到絕對主導作用，根據中心極限定理，真實需要量作為隨機變量可以認為它服從正態分布。正態分布的2個參數是數學期望μ和標準差σ。隨機變量的數學期望μ＝0.5，標準差σ＝(0.618－0.382)/2≈0.12。為什么可以認為σ≈0.12呢？因為經驗范圍[0，1]區間上分布的概率可認為達到0.9999，根據概率知識，這個區間包含了以μ＝0.5為中心的μ±4.3σ區間(μ±5σ區間上的概率通常認為是1)，而μ±σ區間上分布的概率為0.6826，該區間長為2σ；μ±4.3σ區間上分布的概率為0.9999，區間長為8.6σ＝1。注意這里的1是指總區間長(1－0＝1)，而非概率，所以σ＝1/8.6≈0.12，因此設置σ為0.12是有道理的。其正態分布曲線如圖1所示。

圖1 正態分布曲線(陰影部分面積為概率)Fig 1Normal distribution curve(shaded area indicates the probability)

2 用黃金區域法解決藥用植物(傳統中藥)劑量中的極端誤差問題

現今醫藥市場上中藥制劑是一個熱門，中藥西制似乎已經解決了劑量問題，實則不然。由于中藥存在生物變異，多數情況又不能定向提純，試驗的隨機誤差使劑量產生明顯的偏差。一方面，中藥材的產地和收割時間、栽培方法及管理方法不同，對藥材的質量和有效物質的含量都會產生影響，造成客觀上的誤差；另一方面，在用藥時中醫醫師對疾病的判斷和對劑量的選擇常常是根據自己的模糊認識作出來的，造成主觀上的誤差。由于主客觀因素造成的誤差是相互獨立的，2個獨立隨機變量和的方差等于方差的和，因此形成更大的誤差。這個原因導致標識劑量與真實劑量之間常常存在著偏差，這不僅不利于治療，而且會帶來嚴重的隱患。在此以中藥注射劑為例介紹用黃金區域法處理用藥劑量中的極端誤差問題的具體做法。

目前流通的中藥注射劑劑量都標有明確的數值，但實際是不準確的，應該給出一個區間范圍。根據上述理論，這個范圍的0.382～0.618黃金區域上分布的概率大約可達70%。調整藥量在這個區域內進行，即在不到經驗范圍的1/4(0.236)內調整。但中藥注射劑的劑量一般只給出1個標識數，它雖然不準卻也不是相差太大，通常把經驗范圍定在這個標識數加減自身的50%，覆蓋范圍就很全面了，那么相應的黃金區域則是標識數加減自身的12%的范圍。在這個范圍內對藥量進行調整，可以增加不發生極端情況的概率保障。以上論述可以形成在黃金區域的2個端點情況的給藥方案，根據患者的病情醫師也可以在黃金區域內其它點選擇給藥方案，方案依醫師用藥多少的傾向性而定[3]。利用以上方法可以減少主客觀因素造成偏差過大的傾向，既簡便實用又比較有效。

3 用黃金區域法改善化學藥使用量和需要量之間偏差過大的問題

化學藥比之中藥有一個明顯的優勢是劑量較為精準。人類到20世紀30～40年代研制出磺胺類藥物和抗生素，其對于殺滅細菌、治療感染性疾病有著驚人的效果。生產這些藥物很快就解決了精確劑量的問題，但是從它誕生之日起就一直伴隨著藥物毒副作用和不良反應。西方醫學正視這個問題，并且始終嚴肅認真地對待。筆者認為，除此之外還存在1個問題需要重視，即用藥劑量精準和機體所需藥量精準不是一回事，這是因為同樣的疾病不同的人由于生理、病理狀態的差異，所需藥物的治療量也存在著差異，用藥劑量產生的誤差可能是造成藥品不良反應的重要原因。這就是聯合國報告中提到的兒童在正常用藥情況下高死亡率的原因。為什么兒童死亡率明顯高于成人呢？

生理方面，兒童時期處于不斷發育之中，年齡越小生長越快，所需營養物質和液體總量相對都較成人高，但其消化力差，藥物反應靈敏，更容易出現不良反應；病理方面，幼兒稍受疾病刺激或對藥物不適應即可出現異常血象，如有核紅細胞增多等，肝、脾也可腫大，回復到胎兒造血狀態；免疫方面，嬰兒時期對不少感染性疾病易感，受環境因素影響也非常明顯，這個時期發病率都遠遠超過成人時期；治療方面，兒童時期新陳代謝旺盛，藥物在體內吸收、分布、代謝、排泄的過程一般比成人快，小兒體液占體質量的比例較成人大，水鹽轉換率高，對藥物異常敏感，極易出現水和電解質的調節失衡，這種失衡又直接影響藥物的吸收和代謝，加之小兒消化系統、血液系統、肝及腎功能皆不完善，因此用藥不當易導致不良反應和中毒，年齡越小用藥就越要小心，用中藥也不例外；預后方面，小兒恢復功能旺盛，病后若經適當治療往往迅速痊愈，但另一方面小兒的危重急癥可以急劇發展而導致死亡，醫師用藥量與真實需要量相比偏差過大是導致直接死亡的重要原因，又由于新生兒多種酶系統功能不完善，對那些在肝內進行生物轉化及經腎臟排泄的藥物格外敏感，容易發生意外，用藥劑量更需倍加小心[4]。

小兒用藥劑量隨年齡、體質量變化，已有多種計算方法，比如根據成人劑量折算的方法計10多種。目前較普遍采用的是根據兒童體質量計算藥物劑量，方法是:藥物劑量(每日或每次)＝藥量/kg×估計體質量(kg)。另一種常用方法是根據體表面積確定給藥量，這個方法既適用于成人，又適用于各年齡小兒，即兒童體表面積(m2)＝0.035(m2·kg－1)×體質量(kg)+0.1 m2(30 kg以上兒童體質量每增加5 kg體表面積再增加0.1 m2)。

以上種種計算給藥量的方法，包括普遍認為比較準確的體表面積法，其實都是存在誤差的經驗公式，不是準確的函數公式。多數醫師以為在規定范圍內用藥就是安全的，正是這個原因可能產生極端偏差，導致治療事故發生。這說明不僅中藥而且化學藥使用量和需要量之間的誤差也是如此明顯地存在，用黃金區域法進行矯正完全適用。

由于目前甲型H1N1流感在世界范圍內仍然處于流行階段，磷酸奧司他韋膠囊(達菲)是治療“甲流”的一線口服用藥，銷量巨大，使用時應非常慎重；又由于個體差異，機體對藥物的準確需求量是個盲區，我們只能獲得需求量的經驗范圍，在這個范圍內用藥也可能出現過大偏差，使用時應更加慎重。下面用黃金區域法對達菲劑量進行調整。達菲說明書“用法用量”中對1歲以上的兒童推薦劑量如表1所示。

表1 達菲說明書“用法用量”中1歲以上的兒童推薦劑量Tab 1Proposed dosage for children over 1 years in usage and dosage of Tamiflu

以表1中推薦劑量每次60 mg為例，體質量在區間(23，40]，即23＜體質量≤40 kg，用藥量是60 mg，每日2次。若患兒體質量是23 kg，則每次45 mg；若患兒體質量是23.1 kg，則推薦劑量是每次60 mg，這個劑量跨越太猛烈了，容易產生嚴重不良影響。用黃金區域法把60 mg減少本身的12%，劑量為52.8 mg，這個變化溫和了許多，大大增加了不發生極端情況的概率保障。另外對體質量為40 kg的患兒，達菲推薦劑量是60 mg，若患兒體質量只增加0.1 kg，達菲推薦劑量卻猛增到75 mg，這也使風險因素增加。用黃金區域法調整，劑量應為60+60×12%＝67.2(mg)，同樣增加了安全性的概率保障。12%是最大調整量，視體質量或病情還可適量減少。這個方法簡便易行，有理論依據，建議普遍推廣。

4 討論

本文揭示化學藥客觀需求量的盲區是帶有普遍意義的現實問題，對于它的嚴重性，西醫工作者應該有清醒的認識，不可盲目樂觀。中醫除有客觀需求量的盲區，比西醫多1個盲區就是藥物使用量不準的盲區，更不可盲目樂觀。醫藥科學是通過大量重復試驗發現客觀規律性，并利用這個規律設計和指導治療方案，科學的統計方法是東西方醫學進行研究時必須使用的基本方法。本文提出運用黃金區域法應對用藥劑量盲區，愿與中醫、西醫理論研究者和臨床實踐者共同探討。

[1]衛生部.量身定制兒童藥物[EB/OL].http://www.moh.gov.cn/publicfiles/business/htmlfiles/mohbgt/s6716/200806/36287.htm.2008-06-17.2010-03-20.

[2]劉建萍.黃金區域應該成為健康和醫藥的重要理念[J].現代預防醫學，2007，34(12):2266.

[3]劉建萍.中藥注射劑的發展道路應該如何走[J].中國藥房，2007，18(27):2081.

[4]《大不列顛百科全書》編委會.大不列顛百科全書(一部)[M].2005年版.北京:中國大百科全書出版社，2005:433.