紫杉醇的研究進展

李桂香

云南省曲靖醫學高等?？茖W校，云南 曲靖 655000

全世界60億人口中，每年約新增800萬癌癥患者，600多萬人死于癌癥，幾乎每6秒鐘就有一名癌癥患者死亡。癌癥嚴重地威脅著人類的生命和健康，因此尋找有效的抗癌藥物成為研究的熱點。早在1958年美國癌癥協會就發起一項歷時20余年、篩選35000多種植物物種提取物的計劃。在計劃實施過程中，1963年美國化學家瓦尼和沃爾首次從生長在美國西部大森林中稱太平洋杉中分離到了紫杉醇的粗提物。并發現紫杉醇粗提物對離體培養的鼠腫瘤細胞有很高活性。由于該活性成份含量極低，直到1971年，他們才同杜克（Duke）大學的化學教授姆克法爾合作，通過x-射線分析確定了該活性成份的化學結構——一種四環二萜化合物，并把它命名為紫杉醇。1992年12月紫杉醇被FDA批準上市，目前紫杉醇已成為世界公認的強活性廣譜抗癌藥物。然而由于這種天然化合物資源極其有限，嚴重的限制了其研究和應用的進度。同時尖銳的供需矛盾也在醫學、化學和植物組織培養領域中引起了一場非同尋常的廣泛研究，以增加這種化合物的來源和尋找高效、低毒、來源豐富的紫杉醇類似物。

1 植物來源及藥物資源

紫杉醇是紅豆杉屬植物中的一種復雜的次生代謝產物，紅豆杉又稱紫杉、赤柏松，是第四紀冰川時期孑遺植物，世界珍稀瀕危物種，在全世界共有11種，分布于北半球的溫帶至熱帶地區，目前我國共有四個種和一個變種，即云南紅豆杉、西藏紅豆杉、東北紅豆杉、中國紅豆杉和南方紅豆杉（變種）。曼地亞紅豆杉是我國20世紀90年代中期從加拿大引種而來。現在四川、廣西、山東等地有栽培。

紅豆杉生物學特性對生態環境要求高，生長周期長，且紅豆杉的果實有堅硬的外殼，人工育苗難以成活，提取率低，保護不當，醫用價值昂貴，強大的市場需求仍然給瀕危紅豆杉的生存帶來長期和持久的壓力。為解決資源供應，合理利用和保護紅豆杉已刻不容緩，更多的紅豆杉林而且現存的紅豆杉資源應保證藥用，禁絕材用，強調枝葉的充分利用，積極發動全民造林，對現有資源就地保護。人工栽種是保護紅豆杉資源的重要手段，植物組織培養是極具發展潛力的有效措施，而生物、化學合成將是最終解決紫杉醇藥源的主要途徑，應做到各種研究領域有機結合、協同發展。

2 抗癌機制

1979年，霍唯滋（Horwitz）教授等揭示紫杉醇獨特的抗癌機制，這使它進入成為一類新的腫瘤化療藥的雛形階段。之后，紫杉醇得到了世界各國研究人員的重視，此領域有了質的飛躍，并相繼證明其可以治療十多種癌癥。經過大量的研究，紫杉醇的作用機制獨特且十分復雜，現在普遍認同4種機制[1]：(1)微管穩定作用。(2）免疫機制。(3）誘導細胞凋亡。(4）抑制腫瘤細胞遷移。

3 化學成分[2]

迄今為止，從紅豆杉屬植物中分離得到的紫杉烷類化合物已有300多個。他們大都具有紫杉烷(taxane)三環二萜的基本骨架。紫杉烷類二萜及其生物堿具有顯著、明確的抗癌活性，受到醫藥學專家的高度重視，并為此做了大量研究工作，在具抗癌活性的紫杉烷類二萜生物堿中目前公認活性最強的仍是紫杉醇。此外還有倍半萜類化合物，甾體類化合物，木脂素類化合物及黃酮類化合物等。

4 紫杉醇的制備方法

4.1 從天然紅豆杉植物中提取[3]，近年來，國內外科研人員紛紛研究開發快速高效的紫杉醇提取方法，研發的重點集中在溶劑浸提、滲漉、超聲提取等方面。中南大學化學化工學院滿瑞林等科研人員應用超臨界CO2流體萃取技術提取紫杉醇獲得成功。驗證得知，浸膏中紫杉醇質量分數為1.12%，高于傳統溶劑的浸提結果(0.87%)。

4.2 近年來，國內外在紅豆杉人工栽培、紫杉醇化學半合成、紅豆杉細胞培養、真菌發酵、代謝工程方面[4]的研究取得了很大進展，使紫杉醇的供需矛盾得到了一定程度的緩解，要解決這個矛盾，需要全社會的共同努力，需要有多條技術途徑，需要對人工栽培、化學半合成、細胞培養、真菌發酵、代謝工程方面的關鍵技術繼續進行深入的研究，并力爭在規模和生產成本方面取得突破。

5 臨床應用[5]

5.1 卵巢癌 最早證明紫杉醇對卵巢癌有效的是McGuire課題小組[6]。

5.2 乳腺癌 1991年Holmes等[7]首次報道紫杉醇對乳腺癌具有良好的治療效果。最新研究結果顯示，乳腺癌術后輔助化療，在標準的AC方案4個周期后加用紫杉醇，可使復發風險下降17%，死亡風險下降18%。國外大量臨床試驗已證明紫杉醇療效與阿霉素相當，單一用藥有效率超過50%，而且對阿霉素耐藥的乳腺癌也可取得28%的療效，是當今治療晚期乳腺癌最有效的藥物之一[8]。目前研究重點是把紫杉醇作為治療乳腺癌的一線藥物，已經開展的實驗是紫杉醇聯合阿霉素治療乳腺癌。

5.3 肺癌 肺癌惡性轉移程度高、轉移早，單獨使用1種藥物療效較差，特別是非小細胞肺癌(NSCLC)單獨用藥緩解率不超過15%，而紫杉醇和多西他賽卻都顯示出良好療效。

5.4 食管癌 李醒亞等[9]用從我國紅豆杉中提取的紫杉醇治療III，Ⅳ期食管癌。證明紫杉醇是治療食管癌的有效藥物，與順鉑／5-氟尿嘧啶聯合能明顯提高療效。

5.5 膀胱癌 紫杉醇不僅單藥治療時對無治療史過渡型細胞膀胱癌有效，而且合用吉西他濱或再加順鉑時對晚期膀胱癌高度有效。

5.6 其他 紫杉醇還用于胃癌、宮頸癌、轉移性乳腺癌、頭頸部腫瘤、對肝細胞增殖有明顯的抑制作用，用于晚期鼻咽癌等。

6 不良反應

紫杉醇的主要不良反應有中性粒細胞減少、過敏反應、神經毒性、心血管毒性、胃腸道反應、肝膽毒性，其它反應多數病人可發生脫發，其它部位體毛全部脫落也常見，但均可恢復。

7 新制劑的開發與應用[10]

為解決紫杉醇的水溶性問題，許多研究在進行其構效關系探索的同時，研發了一系列新劑型。紫杉醇新劑型較好地解決了紫杉醇水溶性差和輔助溶劑聚氧乙烯蓖麻油(crem0phor EL)的毒性問題，臨床使用均不需抗過敏預處理，并在藥代、藥效及毒性反應方面顯示了不同的優勢，具有良好的臨床應用前景。近幾年來出現了紫杉醇的新劑型，如乳劑、包合物、脂質體、納米粒、植入劑和藥物釋放支架等，其中應用較多的是乳劑和脂質體，兩者均可減少紫杉醇的不良反應，而空間穩定型微型乳劑、空間穩定脂質體、隱形脂質體、前體藥物脂質體則能有效避免網狀內皮系統的捕獲，提高紫杉醇血漿藥物濃度，延長藥物滯留時間，從而提高其抗腫瘤作用。研究高效低毒性藥物新劑型是近年來紫杉醇新藥研究的熱點。目前已上市應用于臨床的新劑型有白蛋白溶劑型納米紫杉醇（ABI-007）、紫杉醇脂質體(力撲素)。隨著更多紫杉醇劑型的研制開發及臨床應用，相信能夠進一步提高紫杉醇的療效，降低毒性，從而使其臨床應用更加廣泛。

8 展望與結束語

目前，癌癥越來越嚴重地威脅著人類的生命。由于紫杉醇供不應求，只有少數患者有幸使用紫杉醇治療。隨著對該類藥物需求量的日益增加，其來源已逐漸成為制約整個產業發展的瓶頸。據國外咨詢公司推測和預測，到2012年，全球紫杉醇原料藥總消耗量將達1078kg。國際市場紫杉醇原料藥的供應缺口約在300～400kg。因此紫杉醇缺口還相當大，可以預期，隨著獲取紫杉醇技術的發展和完善，將會逐漸解決紫杉醇的來源問題，有望在短期內實現商品化，有效降低紫杉醇應用成本，為臨床的廣泛應用提供了可能。同時隨著制劑技術的發展，新型脂質體、磁性微粒制劑等新型靶向給藥系統的相繼開發，以及利用單克隆抗體結合物進行靶向給藥，可以進一步提高藥物的靶向性，從而為紫杉醇的腫瘤化療開辟新的途徑。

[1]謝寶芬，潘柏良.紫杉醇的藥理與臨床研究進展[J].中國藥業，2008，17(15)：76.

[2]張艷平，劉同祥.東北紅豆杉的研究進展[J].中央民族大學學報（自然科學版），2009，18(3)：29-30.

[3]邱德有，吳小紅，黃璐琦.木本藥用植物紅豆杉研究的新進展[J].林業科學研究，2009，22(3)：439-445.

[4]吳海萍.紫杉醇的臨床應用及不良反應[J].海峽藥學，2009，21(6)：234-235.

[5]McGuire WI，Rowinsky SK，Rosensndhein NB，et a1.Taxol：aunigue antineoplastic agent with significannt activity in advanced ovarian epithelial neoplasms[J].Annintem Med，l989，(111)：273.

[6]Holmes FA，Waiters RS，Theriauh RL，et a1.Phase II trial of taxol，an active drug in the treatment of metastatic brast cancer[J].J Natl Cancer Inst，1991，83(24)：l797-1805.

[7]李青.紫杉醇治療晚期乳腺癌的現狀及展望[J].國外醫學.腫瘤學分冊，1995，22(5)：290-293.

[8]李醒亞，申淑景，王瑞林等.紫杉醇治療食管癌療效分析[J].癌癥，1999，18(3)：165.

[9]何伍，劉洋.紫杉醇新劑型及研究進展[J].綜述評論，2009，30(5)：297-300.