淺談國內(nèi)BALB/c小鼠及KM小鼠的基本生物學(xué)特性

張洪 鮑波

小鼠從17世紀(jì)開始用于解剖學(xué)研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，經(jīng)長期人工飼養(yǎng)選擇培育，已育成多達(dá)千余個(gè)獨(dú)立的遠(yuǎn)交群和近交系，分布遍及世界各地。由于小鼠繁殖快，飼養(yǎng)管理費(fèi)用低，所以成為生物醫(yī)學(xué)研究中廣泛使用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，尤其在生命科學(xué)研究中，其應(yīng)用范圍遍及各個(gè)領(lǐng)域如生殖生理、腫瘤、毒理、藥理、免疫和微生物的研究工作以及藥品、生物制品的制造和檢定工作。本文對(duì)我國常用的近交系BALB/c小鼠及封閉群KM小鼠的基本生物學(xué)特性作一綜述，以利于研究者在生物醫(yī)學(xué)研究中選擇適宜的小鼠。

1 BALB/c小鼠生物學(xué)特性

1.1 起源 BALB/c小鼠是一個(gè)常用的近交系小鼠品系。1913年美國國立腫瘤研究所H.Bagg博士從俄亥俄州商人處獲得白化原種，以群內(nèi)方法繁殖。1923年由Mac Dowell近交培育而成。1932年第26代引到Snell(加/c，小寫字母c是毛色隱性上位recessive epistasis基因，表示白化albino)。1935年引到Andervont處。1951年72代引到NIH。1985年我國從美國NIH引進(jìn)到中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，為BALB/c第180 代［1］。

1.2 生長發(fā)育特性 BALB/c小鼠一般無相互侵襲習(xí)性，比較容易群養(yǎng)。而Brodkin等的研究顯示:在不同發(fā)育階段，包括雌性與雌性相互作用、雄性與雄性相互作用、雌性與雄性的相互作用及生育階段，表現(xiàn)為與其他小鼠接觸少的BALB/c小鼠，會(huì)出現(xiàn)自閉癥;這些BALB/c小鼠的其他一些表型可能與自閉癥有關(guān)，包括相對(duì)高的焦慮與攻擊行為、大腦容量較大、胼胝體發(fā)育不足及低水平的5-羥色胺［2］。Moy等用T-迷宮實(shí)驗(yàn)強(qiáng)化BALB/c小鼠的焦慮，可以形成自閉癥的動(dòng)物模型［3］。提示可以利用BALB/c小鼠較好的復(fù)制人類的一些心身疾病模型。平均壽命:有資料顯示為雄鼠509 d，雌鼠561 d;也有資料顯示為雄鼠648 d，雌鼠816 d。Viveros等的研究顯示BALB/c小鼠對(duì)應(yīng)激的行為和神經(jīng)內(nèi)分泌強(qiáng)度與BALB/c小鼠壽命有關(guān)。那些探究T-迷宮慢的BALB/c小鼠表現(xiàn)為受損的神經(jīng)肌肉活力和協(xié)調(diào)性、減少的自發(fā)活動(dòng)、高水平的焦慮、低水平的腦生物胺和較短的壽命［4］。清潔級(jí)BALB/c小鼠平均體重252日齡雄鼠為30 g，雌鼠為28 g。隨著年齡的增長，體重平穩(wěn)增加，雄鼠體重增長趨勢(shì)比雌鼠快;雌鼠頜下腺系數(shù)、心臟系數(shù)、腎臟系數(shù)、肝臟系數(shù)、大腸系數(shù)、小腸系數(shù)均為增長趨勢(shì);臟器系數(shù)中大部分?jǐn)?shù)值雌性偏高于雄性。不同月齡、不同性別的動(dòng)物其臟器系數(shù)各不相同。富于網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的器官(如肝、脾)與體重相比，所占比值很大［5］。SPF級(jí)BALB/c小鼠6周齡達(dá)到性成熟，雌雄間心、肝、脾、肺、腎、胸腺、腦臟器系數(shù)有顯著差異;至9周齡雌雄小鼠間脾、腦、腎臟器系數(shù)有顯著差異，其余臟器系數(shù)沒有差異;72周齡小鼠雌雄間臟器系數(shù)有差異［6］。提示實(shí)驗(yàn)研究中要根據(jù)靶器官選擇合適年齡的BALB/c小鼠進(jìn)行。

1.3 繁育特性 清潔級(jí)BALB/c小鼠受孕率76.67%，平均窩產(chǎn)仔7.56只，離乳率93.68%;在飼養(yǎng)中增加動(dòng)物玩具，受孕率、窩產(chǎn)仔數(shù)及離乳率均有所提高，BALB/c小鼠運(yùn)動(dòng)量增加了，相互撕打的行為明顯減少，生長速度明顯提高［7］。在BALB/c小鼠的繁育中，小鼠性周期動(dòng)情期的鑒定是確保小鼠按計(jì)劃時(shí)間受孕的關(guān)鍵。光照、溫度、濕度、噪音、營養(yǎng)等因素對(duì)小鼠性周期影響很大［8］。在小鼠的飼料中加入蚯蚓活性蛋白，對(duì)清潔級(jí)BALB/c小鼠的繁殖、生長、以及抗疲勞能力等方面都起到了促進(jìn)作用［9］。飼料中碘缺乏及碘過量均可降低小鼠的生殖力［10］。因此，我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中需要保證飼料的質(zhì)量，保持光照、溫度、濕度、噪音、營養(yǎng)等因素一致，以免影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

1.4 生理生化特性 清潔級(jí)BALB/c小鼠的血常規(guī)中LY、MO、GR雌性比雄性明顯增加，且雌性雄性有明顯差異。其中LY%隨著年齡的增長雌性動(dòng)物有下降的趨勢(shì);GR%隨著年齡的增加有增長趨勢(shì);且雌雄動(dòng)物有明顯差異［5］。普通級(jí)BALB/c小鼠血液血小板的正常參考值范圍，據(jù)報(bào)道雄性正常值范圍綜合估計(jì)為158.67×109～459.62×109/L;雌性為128.36 ×109～426.65 ×109/L［11］。

小鼠的年齡、性別及飼養(yǎng)環(huán)境都會(huì)對(duì)小鼠的血生化產(chǎn)生影響。清潔級(jí)BALB/c小鼠血生化中，ALP隨著年齡的增加，雌鼠有下降的趨勢(shì)，且雌雄鼠之間有明顯差異。HDL-CHOL雌鼠、雄鼠之間有明顯差異，隨著年齡的增長血糖有增加的趨勢(shì)。AST、A/G雌鼠隨著年齡的增加，呈下降趨勢(shì)。CA、Mg、PHOS隨著年齡的增加無明顯變化。BALB/c近交系小鼠的TG、ALP、LDH、CK、Mg的值雌雄差異極顯著，TP、BUN 的值雌雄差異顯著［5］。

崔小岱等描記312只清潔級(jí)BALB/c小鼠心電圖，總結(jié)出了正常清潔級(jí)BALB/c小鼠心電圖規(guī)律，結(jié)果顯示出生35 d以后小鼠心電圖各鼠齡組間差異無顯著性。其均值心率為(354.22±49.86)次/min;心電軸 71.64°±10.3°;P-R 間期(0.036±0.005)s，Ⅱ?qū)波波幅平均為(0.079±0.025)mV、時(shí)間為(0.017±0.003)s、波形及QRS時(shí)間平均為(0.021±0.005)s［12］。對(duì)SPF級(jí)BALB/c小鼠用超聲心動(dòng)圖及高分辨力超聲檢查，可以對(duì) BALB/c小鼠心臟功能進(jìn)行評(píng)價(jià)［13，14］。提示可以用BALB/c小鼠形成心功能受損模型，用心電圖、超聲心動(dòng)圖及高分辨力超聲觀察心功能受損情況。

何偉等對(duì)不同年齡SPF級(jí)BALB/c小鼠乳糖酶活性進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果提示斷乳前小鼠乳糖酶活性有較高水平，斷乳后乳糖酶活性顯著降低。可以用BALB/c小鼠形成乳糖不耐受動(dòng)物模型，用BALB/c小鼠乳糖酶cDNA探針對(duì)乳糖不耐受生物作用及機(jī)制進(jìn)行研究［15，16］。賈后軍等測(cè)定了BALB/c小鼠小腸慢波活動(dòng)，結(jié)果BALB/c小鼠小腸慢波頻率為(7.8±2)次/min，振幅為(0.4±0.07)mV;腸肌間叢Cajal間質(zhì)細(xì)胞分布在小腸環(huán)肌層縱肌層間，呈網(wǎng)狀分布特征［17］。

1.5 免疫學(xué)特性 隨著BALB/c小鼠增齡，小鼠胸腺皮、髓質(zhì)比例減小，界限消失，有分泌液泡形成;脾臟白髓結(jié)構(gòu)不規(guī)則。T細(xì)胞增殖能力、自然殺傷(NK)和淋巴因子激活的殺傷(LAK)細(xì)胞活性及脾細(xì)胞誘生IL-2的能力下降。BALB/c小鼠對(duì)于DTH和血清溶血素中抗體產(chǎn)生敏感于KM小鼠［18，19］。

1.6 遺傳學(xué)特性 陳振文等對(duì)國內(nèi)BALB/c小鼠遺傳質(zhì)量狀況進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)11個(gè)群體中，北京的4個(gè)群體、上海、哈爾濱及廣州的3個(gè)群體在14個(gè)微衛(wèi)星基因座上，無論是群體內(nèi)還是群體間均表現(xiàn)為單態(tài)性，沒有發(fā)生遺傳變異;另外4個(gè)BALB/c群體或多或少地存在遺傳質(zhì)量問題［20］。劉雙環(huán)等報(bào)道在制備單克隆抗體實(shí)驗(yàn)中所購進(jìn)的兩批BALB/c小鼠均發(fā)生了遺傳污染［21］。反映了我國目前實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種子管理(保種和引種)存在一定問題，各地的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量檢測(cè)水平也不平衡，需建立科學(xué)的管理體系。

2KM小鼠

2.1 起源 KM小鼠即昆明小鼠，一直是我國生產(chǎn)量、使用量最大的遠(yuǎn)交群小鼠。1926年美國Rockfeller研究所從瑞士引入白化小鼠培育成Swiss小鼠。1944年3月17日衛(wèi)生部北京生物制品研究所湯飛凡從印度Hoffkine研究所引進(jìn)Swiss小鼠，飼養(yǎng)在中國昆明中央防疫處。1952年由昆明引入北京生物制品所，1954年推廣到全國各地。

2.2 生長發(fā)育特性 有學(xué)者對(duì)來自我國南方6個(gè)科研機(jī)構(gòu)飼養(yǎng)的普通級(jí)KM小鼠進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果顯示各群體間在體全長、尾長和頭體長3個(gè)主要外形指標(biāo)上存在著不同程度的差異，體重及心、肝、脾、腎、肺、腎上腺、胸腺、腦、卵巢、睪丸等10種臟器重量均有差異［22，23］。對(duì)長春生研所普通級(jí)KM小鼠測(cè)定，發(fā)現(xiàn)從出生到252日齡體重增長始終呈上升趨勢(shì)，而且隨著日齡的增長，雌雄鼠體重的差異增大［24］。對(duì)武漢所普通級(jí)昆明小鼠體重增長情況統(tǒng)計(jì)，分析結(jié)果平均日增重:0～42日齡，雄鼠0.80 g，雌鼠0.60 g;42～112日齡，雄鼠0.15 g，雌鼠0.13 g［25］。蘇小茹對(duì)兩種不同等級(jí)KM小鼠的研究，證實(shí)環(huán)境因素對(duì)小鼠臟器重量及臟器系數(shù)影響較大［26］。遠(yuǎn)交系KM小鼠是我國特有而且應(yīng)用較為廣泛的品系，由于我國地域遼闊，各地封閉群環(huán)境條件不同，文獻(xiàn)報(bào)道各群體生長發(fā)育結(jié)果差異大。因此，對(duì)KM小鼠應(yīng)采取遺傳學(xué)監(jiān)測(cè)和生物學(xué)特性監(jiān)測(cè)相結(jié)合，從各群體中篩選出各自有用的性狀，進(jìn)行近交固定，再進(jìn)行多元雜交以形成新的生物學(xué)特性一致的KM小鼠封閉群已顯得尤為重要。

2.3 繁殖特性 繁殖特性各地報(bào)道結(jié)果不一，相差較大。長春生研所普通級(jí)KM小鼠資料，30 d初配產(chǎn)仔率94%，1～6胎平均產(chǎn)仔數(shù)為13.6只，從6胎以后平均胎間距加長，離乳成活率降低，6胎以后種鼠的疾病和自然死亡呈上升趨勢(shì)［24］。武漢所普通級(jí)昆明小鼠繁殖性能研究示初配產(chǎn)仔率100%，平均窩產(chǎn)仔數(shù)9.69只，胎間隔29.18 d，離乳成活率91.05%［25］。而對(duì)蘭州所普通級(jí)昆明小鼠的研究結(jié)果:初配后30 d產(chǎn)仔率81.6%。1～5胎平均產(chǎn)仔數(shù)10只以上，6～10胎平均產(chǎn)仔數(shù)約7只，平均離乳率84%［27］。粵西清潔級(jí)KM小鼠初配懷孕率100%，平均每只母鼠懷孕(4.93±2.43)胎，平均產(chǎn)仔數(shù)為(10.99±2.24)只，平均離乳數(shù)(9.95±2.63)只，其繁殖性能以第2胎最好，第3胎次之，從第3胎開始，逐胎下降，第6胎最差，已不適用在屏障系統(tǒng)內(nèi)大規(guī)模生產(chǎn)繁殖［28］。造成各地差異原因可能與各地環(huán)境、管理水平、飼料等方面差異有關(guān)，提示進(jìn)行實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的標(biāo)準(zhǔn)化的緊迫性和重要性。

2.4 生理生化特性 王冬平等檢測(cè)不同日齡SPF級(jí)KM小鼠血液生理生化正常值，發(fā)現(xiàn)SPF級(jí)KM小鼠血液的WBC、MCH、MCHC、PLT 在不同日齡間差異顯著，RBC、HGB、HCT、Glu、ALT、CHOL、TP、Alb、Glb、A/G、BUN、PO4、Na、K、CI、Ca、AG在日齡、性別間均差異極顯著［29］。練有文等對(duì)清潔級(jí)KM小鼠的微量元素進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果表明KM小鼠血清中5種微量元素的含量順序大小是Ca＞Mg＞Fe＞Zn＞Cu，雌雄KM小鼠之間血清中微量元素Zn、Fe、Mg含量比較，差異有顯著性［30］。謝仰民等對(duì)普通級(jí)KM小鼠研究顯示KM小鼠正常動(dòng)脈血 pH值為7.3605±0.067，PaO2為(12.47±1.3413)kPa，PaCO2(5.26±0.4949)kPa;肺系數(shù)為(0.6662±0.082)%［31］。

2.5 免疫學(xué)特性 盧笑叢等對(duì)同一封閉群的KM小鼠在凈化前后分別進(jìn)行免疫功能的測(cè)定，結(jié)果表明，凈化后的KM小鼠的巨噬細(xì)胞活力、B淋巴細(xì)胞活性、抗體水平均小于凈化前，有極顯著的差異;二硝基氟苯誘導(dǎo)小鼠遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)(DHT)大于凈化前，有極顯著的差異;ConA誘導(dǎo)小鼠脾淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力沒有變化［32］。盧笑叢等對(duì)KM小鼠與BALB/c小鼠五項(xiàng)免疫學(xué)指標(biāo)進(jìn)行觀察，結(jié)果表明BALB/c小鼠對(duì)于DTH和血清溶血素中抗體產(chǎn)生敏感于KM小鼠，表示脾淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，血液中吞噬細(xì)胞及功能、腹腔巨噬細(xì)胞及功能的三項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，KM小鼠與BALB/c小鼠無顯著性差異。而KM小鼠繁殖力、抗病力對(duì)環(huán)境的適應(yīng)性均強(qiáng)，提示進(jìn)行用實(shí)驗(yàn)小鼠為材料，以上述三項(xiàng)免疫學(xué)指標(biāo)來評(píng)定藥效和保健食品的功能時(shí)可首選KM小鼠［19］。

2.6 遺傳學(xué)特性 趙國標(biāo)等采用同工酶電泳法、微量細(xì)胞毒法及形態(tài)分析法，對(duì)KM小鼠遺傳特性形成過程進(jìn)行探討，認(rèn)為KM小鼠起源于西歐M.m.domesticus，其原種被引入云南后，與M.m.castaneus發(fā)生過父源性遺傳污染，有少量遺傳物質(zhì)侵入該群體［33］。章根木等對(duì)北京生物制品研究所昆明小鼠引進(jìn)資料進(jìn)行分析，綜合國內(nèi)學(xué)者所作實(shí)驗(yàn)分析，認(rèn)為KM小鼠、瑞士小鼠和歐洲小家鼠M.m.domesticus屬同一起源。中國各地KM小鼠群體也正發(fā)生不同程度遺傳差異［34］。

綜上所述，我國BALB/c小鼠及KM小鼠生物學(xué)特性不同，甚至各地群體特性也不同，尤其早期資料分級(jí)不嚴(yán)格，導(dǎo)致相應(yīng)級(jí)別動(dòng)物質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，且各相關(guān)指標(biāo)還受喂養(yǎng)飼料等條件影響。同時(shí)各地管理水平不同，質(zhì)量監(jiān)控不平衡，導(dǎo)致一些群體出現(xiàn)遺傳污染。因此需進(jìn)一步嚴(yán)格分級(jí)管理，做好實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的標(biāo)準(zhǔn)化研究，加強(qiáng)遺傳檢測(cè)，保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性、準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。同時(shí)，在醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中，也要依據(jù)研究課題確立目的、研究對(duì)象、所希望得出的研究結(jié)果和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的特性選擇合適的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。

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