更早干預高膽固醇血癥，要多早？

丹尼爾

介紹

一名年齡30歲、被診斷有高膽固醇血癥的男性，他的病歷介紹如下，總膽固醇240mg/dl，HDL-C 45mg/dl，收縮壓為135mmHg，吸煙（多次嘗試戒煙，但沒有成功），否認冠心病（CHD）家族史，未發(fā)現(xiàn)有其他危險因素。Framingham風險評估的10年風險為6%。根據(jù)目前的ATPIII指南，此人還沒有獲得藥物治療（高膽固醇血癥）資格。

現(xiàn)在，我們假設30年后的總?cè)藬?shù)沒有變，而他到了60歲。他的Framingham風險評估結(jié)果變?yōu)?0%，也就是說，他終于有資格立即開始藥物治療了。但在這30年期間發(fā)生了什么？他的冠狀動脈粥樣硬化程度顯著增加，同時那些成熟斑塊破裂的概率也在不斷增加。我們原本可以在很大程度上延緩病情的進展，減少心肌梗死事件的發(fā)生率。

關鍵是，上面提到的例子（在他30歲時）中涉及到的Framingham10年風險評估結(jié)果的數(shù)字（6%），是一種誤導。這個數(shù)字可能正確預測了10年后會立即發(fā)生的風險概率，但沒有考慮到的是，這種風險會隨著他的年齡逐步增加。Lloyd-Jones等人進行的一項有說服力的調(diào)查（把10年風險換成終身風險）顯示，一個人可能遲早會死于冠脈疾病。他們指出，在40歲男性，血漿膽固醇水平在200 mg/dl～ 239 mg/dl，F(xiàn)ramingham10年 風險評估結(jié)果僅為5%，但終身風險高達43%。換句話說，近50%的有高膽固醇血癥的男性，最終將死于CHD！

更早干預高膽固醇血癥，真的有益處？

動脈粥樣硬化病變始于童年。有冠狀動脈脂肪條紋（fatty streak）的人數(shù)（平均年齡22歲），比美國在朝鮮戰(zhàn)爭傷亡的三分之一還多。在37%的健康器官捐獻者（20歲～29歲）的冠狀動脈中，發(fā)現(xiàn)增多的病灶。雖然，這些病變本身在臨床上是良性的，但是，如在具有里程碑意義的全國性研究（Pathological Determinants of Atherosclerosis in the Young）結(jié)果所示，脂肪條紋是脂肪斑塊之“父”。如果我們能阻止脂肪條紋的形成，有可能再也不用擔心斑塊，或至少在數(shù)量上會減少。這個期望合理嗎？是的，因為，和預測成人梗死事件概率完全一樣，預測兒童脂肪條紋程度的主要危險因素包括高膽固醇血癥、吸煙和高血壓。綜上所述，動脈粥樣硬化在人類早期就可能發(fā)生，并且可以一直“保持”幾十年，盡管其結(jié)構(gòu)特征和組成會隨時間而不斷變化。因此，我們有充分的理由相信，更早干預，會使達到易損斑塊階段的幾率減少。

本文的重點在于更早干預高膽固醇血癥的支持證據(jù)，但應強調(diào)，其中的大部分同樣適用于肥胖、吸煙、高血壓、糖尿病和其他可被逆轉(zhuǎn)的危險因素。如果影像學技術(shù)發(fā)展到能夠定量檢測早期病變，我們將有一個額外的風險評估工具。

新的重要遺傳證據(jù)“強制要求”早期干預

一些新的間接的但有力的遺傳證據(jù)告訴我們，早期干預的作用可能比想象的大。Cohen等進行的5年臨床試驗結(jié)果顯示，和他汀類藥物治療相比，終身保持低水平LDL策略，能賦予人類免于CHD的更多保護。最近發(fā)現(xiàn)PCSK9基因可影響LDL受體表達水平。在非洲裔美國人，該基因的功能缺失性（Loss-of-function）突變，導致血漿LDL水平低于非洲裔美國人整體水平28%。大約2%的非洲裔美國人攜帶這種突變基因，足以讓流行病學研究結(jié)果有統(tǒng)計學意義。5年時間的汀類藥物治療使LDL下降28%，這可能與CHD事件風險下降（25%～35%）相關。令人吃驚還在于，如果從出生時就開始干預，CHD事件風險下降可達到88%。

這些重要的結(jié)果已被證實和延伸。PCSK9基因突變可使LDL受體表達下降，結(jié)果導致一個類似于家族性高膽固醇血癥的表型結(jié)局。假設PCSK9的唯一功能是調(diào)控LDL水平（CHD事件減少的直接原因是LDL的降低），在原則上應該可以看到，如果我們更早干預，CHD事件風險將下降30%之多。多早？很少有人會建議出生時開始藥物治療，但對于極高危人群，應該在出生后不久就開始干預，也許一般的高危人群也應納入。早期干預，可能比晚期干預易達到目標水平。降低使用藥物治療“門檻”或必要的飲食干預，可能同樣能達到目標水平。同時早期干預其他可逆轉(zhuǎn)的危險因素，可能使我們的獲益增加。

為什么我們沒有更早干預？

如果存在一種能治療高膽固醇血癥的藥物，并且廉價無副作用，我們可能早已將它添加到日常的飲水中了。但是，沒有任何一種藥物是完全沒有副作用的。即使是他汀類藥物（可能是有效地治療慢性退行性疾病藥物中最安全的），其副作用和成本（已顯著下降）也不可能為零。那么，為什么我們不進行一些隨機雙盲的大型臨床試驗，直接比較起始治療時間（30歲與60歲）的有效性？

第一，事件發(fā)生率在較年輕個體中很低，我們不得不納入研究的人數(shù)將是數(shù)以萬計，很可能超過10萬。第二，研究的費用將是天文數(shù)字。這種研究可能永遠也做不到。在20世紀60年代，國家心臟研究所（National Heart Institute）意識到，解決有關膳食脂肪對CHD的作用的爭論至關重要。在E. H. Ahrens主席領導下的執(zhí)行委員會，獲得資金得以做可行性分析報告，結(jié)果顯示，為期5年的納入年齡在40歲～59歲的5萬～10萬男性的一項研究，需要幾乎整個研究所5年的財政預算。所以，30年的整體人群的冠心病預防試驗，可能永遠也無法做到。

決定性的隨機臨床試驗毫無可能，我們該怎么辦？

第一種觀點是，如果無法進行臨床試驗，我們就不能確定早期治療的安全性和有效性，干預的時間選擇將仍然是保守和傳統(tǒng)的。但是，更早干預很可能提高生存率，從30%（5年他汀類藥物試驗）到60%（從PCSK9研究結(jié)果外推）。據(jù)資料，2009年大約80萬美國人有冠心病事件。如果以同樣的年增長率繼續(xù)下去，使用他汀類藥物治療（根據(jù)目前的指南），最終可使事件發(fā)生減少30%（防止約240,000起事件）；使用更早干預策略，最終可阻止高達60%的事件發(fā)生（480，000起心肌梗死）。換句話說，拒絕更早干預可能意味著，每年“允許”約24萬起冠脈事件發(fā)生，而這我們本來可以預防。

第二種觀點是，雖然無法進行臨床試驗（永遠不會做），強有力的脂質(zhì)假說（the lipid hypothesis）證據(jù)，足以證明外推結(jié)論和處理程序的正確性。各個不同方面的許多證據(jù)都支持脂質(zhì)假說，涉及到動物模型研究，以及流行病學相關性病理觀察和機理研究。最重要的是，基于整體人口的他汀類藥物干預試驗以及幾乎所有的基于亞群的研究，這些重要的研究結(jié)果都明確表明，降低膽固醇水平就意味著降低風險。我們還等什么？

起始干預要多早？

正如“成敗在于細節(jié)”，這個問題的答案是，根據(jù)患者的心血管風險起始干預治療。我們已經(jīng)開始干預治療極高危兒童（即有高膽固醇血癥家族史）。另一方面，我們可能不認同對任何年齡段的極低危人群進行干預治療。也許我們會圍繞此點進行討論：是否年齡30歲、終身風險≥35%的所有人都應開始治療？許多熱烈的討論無疑將隨之而來。

顯然，必須非常小心考慮到任何可能涉及到的風險。例如，可能需要不斷（每月甚至是每年）評估針對年輕群體提出的任何方案的長期安全性。專家小組需要詳細討論，并決定采用何種現(xiàn)有的科學方法。我認為我們能夠做得更好。