去鐵敏聯合大劑量甲基潑尼松龍對改善百草枯中毒療效的臨床研究

盧 飛，李茂琴，史載祥，許繼元

（江蘇省徐州市中心醫院ICU，江蘇徐州 221009）

去鐵敏聯合大劑量甲基潑尼松龍對改善百草枯中毒療效的臨床研究

盧 飛，李茂琴，史載祥，許繼元

（江蘇省徐州市中心醫院ICU，江蘇徐州 221009）

目的：觀察去鐵敏聯合甲基潑尼松龍治療百草枯中毒患者的近期療效。方法：回顧性分析本院2006年1月～2010年5月收治的百草枯中毒患者36例，其中血液灌流結合其他常規治療患者（常規治療組）17例，以上治療加去鐵敏和大劑量甲基潑尼松龍治療患者（聯合治療組）19例。比較兩組患者的臨床特征、20 d死亡率、肺纖維化發生率、多臟器功能衰竭發生率及并發癥的發生率。結果：兩組患者臨床特征差異無統計學意義(P>0.05)；聯合治療組較常規治療組死亡率顯著降低(10．53%vs 41.18%，P=0.013)，肺纖維化發生率(10.53%vs 35.29%，P=0.041)和多器官衰竭發生率也顯著下降(5.26%vs 29．41%，P=0.047)，總的嚴重并發癥發生率差異無統計學意義(5.26%vs 0，P=0.985)。結論：去鐵敏聯合大劑量甲基潑尼松龍結合其他常規治療優于一般的常規治療，療效確切。

去鐵敏；甲基潑尼松龍；百草枯中毒；肺纖維化

百草枯（克蕪蹤，對草快，paraquat,PQ）化學名稱是1.1-二甲基-4.4-聯吡啶陽離子鹽，20%的溶液又名克蕪蹤，是在世界范圍內廣泛使用的有機雜環類接觸性脫葉劑及除草劑，一般制成二氯化物或二硫酸甲酯，是自殺死亡的主要原因。此藥物經消化道黏膜吸收快，毒性強，口服病死率高達95%以上。肺是百草枯作用的主要靶器官，中毒后肺組織PQ濃度是血漿濃度的10～90倍，肺內存在胺類物質轉運系統，由于PQ和二胺、多胺及二胺二硫胺結構上具有特殊的相似性，因此當血漿內存在大量PQ時，PQ與胺類物質競爭，被肺細胞攝入致肺損害最為突出[1]。常引起急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，較輕的患者常出現漸進性的不可逆的遲發性肺纖維化，終致呼吸衰竭，病死率極高。訖今世界上仍未找到特效的解毒治療方法。百草枯中毒后極高的死亡率給臨床治療帶來了很大的困難。筆者于2006～2010年對所有收住本院ICU的百草枯中毒的36例患者進行了臨床研究。筆者在常規治療的基礎上加用去鐵敏和大劑量甲基潑尼松龍治療百草枯，與既往同類患者比較，治療有效率明顯提高。

1 資料與方法

1.1 一般資料

36例口服20%百草枯原液中毒患者，中毒劑量20～50 ml，就診時間15 min～3 h。2008年1月～2010年5月治療的患者19例為聯合治療組，其中，男11例，女8例，年齡20～45歲，平均28歲。2006年1月～2007年12月治療的患者17例為常規治療組（對照組），男11例，女6例，年齡24～46歲，平均27歲。兩組患者就診時間、服用毒物量及中毒程度等一般情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

1.2.1 常規治療組 明確診斷后立即給予30%漂白土1 000 ml胃管導入，約10 min后清水充分洗胃，繼續服用漂白土，大量活性炭片吸附；20%的甘露醇，生大黃等導瀉，促使毒物排泄，直至大便見到土及墨綠色消失；靜脈注射甲基潑尼松龍40 mg，每8小時1次；環磷酰胺15 mg/kg加入5%糖鹽水200 ml中連用3 d；予以復方丹參及維生素C、維生素B、維生素E等；大量輸液并利尿，并加強支持治療；PaO2<40mmHg時給予吸氧，通過吸氧仍不能改善缺氧者，通過氣管插管或氣管切開接呼吸機輔助呼吸。強化血液灌流每天約4 h，連用3 d，所有灌流過程均與透析相串聯。心得安競爭百草枯受體，給予甘草酸二銨、肌氨肽苷保護重要臟器功能。

表1 兩組患者一般情況比較Tab.1 The general clinical data of patients cases

1.2.2 聯合治療組 在以上治療基礎上聯用去鐵敏，首劑1 g，以后每4小時0.5 g，靜脈滴注；甲基潑尼松龍首次500 mg，每天2次，連用3 d，以后80 mg，每8小時 1次，視病情再應用2～3周至逐漸減量停藥。

1.3 觀察指標

比較兩組之間的20 d死亡率、肺纖維化、多器官功能衰竭(multiple organ failure，MOF)及嚴重并發癥的發生率。肺纖維化診斷標準為：①以進行性加重的呼吸困難為主的臨床癥狀；②限制性通氣功能障礙、彌散功能下降；③胸部CT見雙側彌漫分布磨玻璃狀、結節狀、網狀或網狀結節影，多伴有肺容積縮小。MOF為心、腦、肺、腎、肝、胃腸、胰腺及血液等器官中有2個或2個以上的器官相繼或同時發生功能衰竭。嚴重并發癥包括：應激性潰瘍、股骨頭無菌性壞死、骨髓抑制等。

1.4 統計學方法

采用Excel軟件建立數據庫，用SPSS 10.0軟件進行數據處理，率的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者臨床特征差異無統計學意義(P>0.05)；聯合治療組較常規治療組死亡率顯著降低 (10.53%vs 41.18%，P=0.013)，肺纖維化發生率(10.53%vs 35.29%，P=0.041)和多器官衰竭發生率也顯著下降(5.26%vs 29.41%，P=0.047)，總的嚴重并發癥發生率差異無統計學意義(5.26%vs 0，P=0.985)。

本研究發現所有應用去鐵敏和大劑量甲基潑尼松龍的存活者，未出現股骨頭壞死和骨髓抑制，只有5例發生應激性潰瘍，與常規治療組間比較差異無統計學意義。故認為去鐵敏聯合大劑量甲基潑尼松龍是安全的，對百草枯中毒可采用該治療方案挽救患者的生命。見表2。

表2 兩組患者臨床結果比較(n)Tab.2 The clinical results of patients cases(n)

3 討論

百草枯是世界除草劑市場上第二大產品，其農藥殘留少，起效快的特點使得近年來在農業上的應用越來越廣。百草枯對人、畜的毒性很強，成人致死量為20%百草枯水溶液5～15 ml，是人類急性中毒病死率最高的除草劑[2]。百草枯經口服后吸收快，經口攝入后在胃腸道吸收率為5%～15%[3]，吸收后經血液迅速分布到全身，30 min～4 h達血漿濃度高峰。毒性機制為：①直接的化學損傷作用，大劑量的百草枯口服吸收時，使組織細胞化學性損傷、變性壞死,口、咽、食管、胃腸黏膜充血、水腫、糜爛、潰瘍、出血、穿孔，且口咽潰瘍不易愈合。②影響能量合成，競爭性抑制干擾呼吸鏈電子傳遞,影響生物氧化磷酸化,使能量合成減少至停止,引起細胞衰竭。③自由基對組織的損傷，百草枯是電子受體，百草枯進入機體后被肺泡Ⅰ型、Ⅱ型細胞主動轉運而攝取，百草枯接受電子后,經線粒體還原酶、細胞色素C還原酶等催化，產生H2O2、O2-、OH-等大量活性氧自由基。尤其是肺泡細胞對百草枯具有主動攝取和蓄積特性，Yamashita M等[4]對存活的百草枯中毒患者進行隨訪發現，即使是輕微的肺損傷，仍可引起中毒患者較長時間的限制性肺功能損傷。中毒以肺損害為突出，患者多死于急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和腎衰竭。

胃、腸、肺、腎、肝、心、腦是主要的受損器官,其病理改變可見肺出血、肺水腫、透明膜變性,間質或成纖維細胞增生；腎小管壞死；心肌細胞壞死；肝萎縮；腸麻痹；腦損傷等。百草枯肺臟纖維化早期機制是肺泡上皮和基底膜受損不能及時完全修復的同時炎性細胞的堆積，導致間質成纖維細胞增生引起。1～7 d為輕度炎癥反應、肺水腫、出血，水腫消退后逐漸出現修復機化改變(7～14 d)以及明顯纖維化形成(21～42 d)。

目前尚無特效方法逆轉這種損害，治療措施主要為洗胃、導瀉、早期血液灌流活性炭吸附、一般劑量的激素及利尿等，對于早期、少量中毒的患者治療效果，部分文獻報道尚可。但對較大劑量的中毒者死亡率還是極高。本研究使用了大劑量甲基潑尼松龍及去鐵敏治療百草枯中毒療效確切。

有研究表明炎癥參與百草枯中毒肺損傷的過程。百草枯促發炎癥細胞釋放 O2-、H2O2、HO-、次氯酸和蛋白酶，這些化學物質可以損傷宿主細胞，引起肺損傷；Lin等認為在發病后1～2周白介素可促進肺部炎癥的發展[5-8]。

甲基潑尼松龍具有抗感染及免疫抑制作用，故理論上可以減輕對臟器功能的損害,延緩肺間質纖維化的進展[9]。甲基潑尼松龍能夠穩定溶酶體膜，減少各種酶及炎癥介質的釋放，減少粒細胞和巨噬細胞誘導的活性氧簇生成[10]，還可以減輕毛細血管的通透性，保護肺Ⅱ型細胞分泌表面活性物質，促進肺間質液吸收，防止ARDS的發生[11]。大劑量甲基潑尼松龍保護肺臟的作用明顯高于小劑量組[12]，甲基潑尼松龍還可通過降低神經生長因子的表達，調節和誘導人類成纖維細胞、血管平滑肌細胞收縮和遷移，致內皮細胞增生，參加呼吸道重塑，故可降低肺纖維化[13]，抑制后期肺纖維化，從而對進一步降低死亡率具有非常重要的意義。

另有發現應用甲基潑尼松龍后腎小管、腎小球的改變明顯減輕，細胞凋亡消失，從而起到對腎臟的保護作用[14]。

去鐵敏天然就具有結合鐵的能力，最初用于治療鐵中毒[15]。在有鐵驅動的氧化毒性反應中，去鐵敏主要通過以下因素發揮保護作用：

去除鐵驅動的氧化毒性反應。百草枯接受電子后，被還原的百草枯與分子氧反應生成聯吡啶陽離子和超氧陰離子，后者在超氧化物歧化酶作用下形成過氧化氫 (H2O2)，H2O2半衰期長，容易透過細胞膜，在有鐵催化的反應中可以形成高活性氧自由基，引起組織器官脫脂質氧化，誘導脂質過氧化反應，使蛋白質交聯、失活，通過氧化反應直接損害主要細胞成分，造成臟器功能損傷[16]。中毒過程中，羥基自由基的產生來源主要有2條途徑，①Haber-weiss反應，O2-+H2O2→OH+OH-+O2)，此反應速度很慢，產生的·OH量不足以引起細胞破壞；②過渡金屬催化的Fenton反應，Fe3++O2-→O2+Fe2+；Fe2++H2O2+H+→·OH+H2O+Fe3+。Fenton 反應速度為 Haber—weiss反應速度的數萬倍，體內存在極微量的鐵離子(>5 mmol／L)時即可誘發Fenton反應。在體內有O-存在的情況下(如中毒及缺血后再灌注等病理狀態下)，·OH產生的主要途徑為Fenton反應。過渡型金屬離子Fe3+起著非常關鍵的作用。有資料表明，在缺乏鐵離子的情況下，由此反應產生的·OH幾乎為零。更重要的是，體內并沒有特殊的生理及酶防御體系清除這些過多的·OH，一旦·OH大量產生，即可造成組織損傷。·OH的毒性作用在于其能介導組織細胞的脂質過氧化損傷。生物膜富含脂質，是脂質過氧化損傷的主要部位。細胞膜結構損傷后，不但膜酶受損，而且使細胞膜失去其分隔功能，導致膜結構的流動性下降和膜的通透性增加。脂質過氧化作用還可使線粒體、微粒體和溶酶體膜受損而使多種酶釋放，引起內細胞結構和功能的進一步損傷。同時鐵在催化脂質過氧化的鏈式反應中所產生的醛ROO-和RO-對機體也有毒性作用[17-20]。

去鐵敏是從多絨鏈霉菌中提取出來的一種羥胺，對鐵離子天然具有極高的特異性親和力，在體內可以與鐵離子迅速結合，形成化學性質穩定的鐵胺，使鐵分布在細胞外空間，不能進入細胞內，從而減少羥自由基形成，這是去鐵敏減輕中毒及缺血損傷最主要的原因之一[21]。

此外，去鐵敏自身也是一種自由基清除劑，能與·OH和O2-直接反應，生成氮氧化合物，此反應同時還可清除過氧化氮陰離子。已有實驗證實，去鐵敏能降低組織內丙二醛的含量，丙二醛作為生物細胞脂質過氧化的產物，其含量的多少可反映機體內脂質過氧化的程度，間接反映細胞損傷的程度。去鐵敏能降低組織內丙二醛的含量說明去鐵敏具有較強的抗脂質過氧化能力，能上調內源性抗氧化防線，對百草枯中毒組織具有保護作用[22]。

去鐵敏作為一種比較經典的鐵離子螯合劑在體內可將游離鐵和低分子量鐵絡合成無毒的絡合物由尿或經糞便排出，使機體內游離鐵離子濃度降低，抑制了組織內鐵離子參與的有害生化反應，從而起到減輕組織損傷的作用[23]。

雖然百草枯中毒目前尚無特效的解毒藥物[24]，但百草枯中毒患者搶救成功與否受多種因素影響，如服毒劑量、是否空腹、就診時間及患者的身體健康狀況等，與文獻報道一致[25]。治療的關鍵在于早期干預，應爭分奪秒，爭取最佳治療時間，提高患者生存率。盡早阻止毒物吸收，盡快清除體內毒物是關鍵，同時防止MODS（多臟器功能障礙綜合征），特別是肺臟、腎臟等重要臟器的損害也是至關重要的。

本研究結果顯示去鐵敏聯合大劑量甲基潑尼松龍治療百草枯中毒是安全有效的，這可能為百草枯的救治提供了一條新途徑，并取得了一定的療效，且無明顯不良反應。本研究局限性在于樣本不大且為回顧性分析，不能完全排除病例選擇偏倚因素，因此需要大規模隨機、對照臨床研究進一步探討去鐵敏聯合大劑量甲基潑尼松龍治療百草枯中毒的有效性和安全性。

[1]王永進,王澤惠,百草枯中毒治療的研究進展[J].中國急救醫學,2003,223(6):404-406.

[2]馬風英,孫淑芬,營向東,等.百草枯中毒多臟器功能失常綜合征1例[J].中國工業醫學雜志,2001,14(4):221-222．

[3]單艷華,張勇剛．血液灌流治療急性百草枯中毒23例臨床觀察[J].新鄉醫學院學報,2006,23(4):97-98．

[4]Yamashita M,Yamashita M,Ando Y.A long—term follow—up 0flung function in survivors of paraquat poisoning[J]．Hum Exp Toxicol,2000,19(2):99-103．

[5]Nagata M.Inflammatory cells and oxygen radicals[J].Curr Drug Targets Inflamm Allergy,2005,4(4):503-504.

[6]Ricciardolo FL,Di Stefano A,Sabatini F,et al.Reactive nitrogen species in the respiratory tract[J].Eur J Pharmacol,2006,533(1-3):240-252.

[7]Gadek JE,Fells GA,Zimmerman RL,et al.Role of connective tissue proteases in the pathogenesis of chronic inflammatory lung disease[J].Environ Health Perspect,1984,55:297-306.

[8]Lin JL,Wei MC,Liu YC.Pulse therapy with cyclophosphamide and methylprednisolone in patients with moderate to severe paraquat poisoning;a prelinimary report[J].Thorax,1996,51:661-663.

[9]Im JG,Lee KS,Han MC,et al.Paraquat poisoning;findings on chest radiography and CT in 42 patients[J].Am J Roentgenol,1991,157(4):697-701.

[10]Youshida T,Tanaka M,Sotomatsu A,et al.Effect of methylprednisolone pulse therapy on superoxide production of neutrophils[J].Neurol Res,1999,21(5):509-512.

[11]Chen GH,Lin JL,Huang YK,et al.Combined methylprednisolone and dexamethasone therapy for paraquatpoisoning[J].Critical Care Medicine,2002,30(11):2584-2587．

[12]華瓊,謝偉國,侯昕珩,等.血液灌流聯合大劑量甲基強的松龍治療急性百草枯中毒[J].社區醫學雜志,2008,6(21):81-82．

[13]張艷,鄒麗萍,欒斌,等.糖皮質激素對哮喘大鼠肺神經生長因子表達的影響[J].實用兒科臨床雜志,2007,22(9):686．

[14]韓梅,劉冬娟,吳玉斌,等．地塞米松對內毒素血癥幼大鼠腎臟細胞凋亡超微結構的影響[J].實用兒科臨床雜志,2007,22(2):92l-922．

[15]Brittenham GM．Iron chelators and iron toxicity[J].Alcohol,2003.30(2):151-158．

[16]Dinis-Oliveira RJ,Sarmento A,Reis P,et al．Acute paraquat poisoning：report of a survival case following intake of a potential lethal dose[J].Pediatric Emergency Care,2006,22(7):537-540．

[17]SchrOder C，Heintz A，Pexa A，et al．Preclinical evaluation of coronary vascular function after cardioplegia with HTK and different antioxidant additives[J].Eur J Cardiothorac Surg,2007,31(5):821-826.

[18]Dendorfer A，Heidbreder M，Hellwig-Burgel T，et al．Deferoxamine induces prolonged cardiac preconditioning via accumulation of oxygen radicals[J]．Free Radic Biol Med,2005,38(1):117-124．

[19]Guelman LR，Pagotto RM，Di Toro CG，et al．Deferoxamine antioxidantactivity on cerebellar granule cells γ-irradiated in vitro[J].Neurotoxicol Teratol,2004,26(3):477-483．

[20]Olas B,Nowak P,Kolodziejczyk J,et al．Protective effects of resveratrol against oxidative／nitrative modifications of plasma proteins and lipids exposed to peroxynitrite[J].J Nutr Biochem,2006,17(2):96-102．

[21]Sarco DP,Becker J,Palmer C,et al.The neuroprotective effect of defer oxamine in the hypoxic-ischemic immature mouse brain[J].Neurosci Lett,2000,282(1-2):113,116．

[22]印文彩,文錦波.去鐵胺對大鼠實驗性脊髓損傷的觀察治療[J].江蘇大學學報(醫學版),2005,15(3):215-217．

[23]Sharp FR,Ran R,Lu A,et al．Hypoxic preconditioning protects against ischemic brain injury[J].NeuroRx,2004，1(1):26-35．

[24]李春風,郭小剛,朱秀英,等．還原性谷胱甘肽聯合甲強龍治療百草枯中毒療效觀察[J].中國工業醫學雜志，2006,19(4):209．

[25]趙燕燕,劉會芳,許鳴華,等．百草枯中毒的急救與影響預后的因素分析[J].中國急救醫學,2007,27(8):733-735．

Clinical observation of deferoxamine combined with large dose of methylprednisolone to treat paraquat poisoning

LU Fei,LI Maoqin,SHI Zaixiang,XU Jiyuan(Department of ICU,Central Hospital of Xuzhou City,Jiangsu Province,Xuzhou 221009,China)

Objective:To explore the effect of deferoxamine combined with methylprednisolone to treat paraquat poisoning.Methods:From January 2006 to May 2010,36 cases suffered with paraquat poisoning were retrospected.17 cases were treated by blood irrigation and symptomatic treatment(conventional treatment group),methylprednisolone and deferoxamine was injected in 19 cases except for conventional treatment(combined group).Clinical characteristics were compared,such as mortality rate in 20 days,pulmonary fibrosis,MOF,etc.Results:The combined group had lower rate in mortality(10.53%vs 41.18%,P=0.013),pulmonary fibrosis(10.53%vs 35.29%,P=0.041),MOF(5.26%vs 29.41%,P=0.047).But the total serious compilcation was not significant between them.Conclusion:Deferoxamine combined with large dose of methylprednisolone has better effect.

Deferoxamine;Methylprednisolone;Paraquat poisoning;Pulmonary fibrosis

R139+.3

A

1674-4721（2010）11（c）-009－04

2010-10-09）