檢測外周血炎癥反應產物在原因不明早期流產中的意義

徐又先，陳廣莉，明 芳，李 立，楊 嵐，彭月娥

(廣西柳州市人民醫院 廣西醫科大學第五附屬醫院婦科，廣西 柳州 545006)

近年來，早孕自然流產的發病率有持續上升的趨勢，其中許多患者有可能發展為復發性流產，嚴重影響婦女身心健康。目前早期自然流產是一種發病原因非常復雜，涉及婦產科學、遺傳學、流行病學、職業醫學、免疫學、血液及內分泌學等多個學科。微炎癥狀態是指患者無全身或局部顯性感染征象，但是存在低水平、持續的炎癥狀態。炎癥學說成為產科領域近幾年來的研究熱點[1]。許多研究也表明氧化應激和炎癥反應參與了血管內皮的損傷和動脈粥樣硬化[2]，而血管形成與胚胎良好血供的提供是早期妊娠胚胎的著床及妊娠的成功的關鍵。本研究擬通過觀察早孕自然流產患者血漿白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、高敏 C-反應蛋白(high-sensitive C-reactive protein,hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)等炎癥標志物的濃度，研究不明原因早期自然流產患者機體的微炎癥狀態。

1 材料與方法

1.1 研究對象 研究對象均為本院就診，以B超確診，排除生殖器官解剖異常、內分泌、遺傳及全身及生殖泌尿等顯性感染等因素，考慮為早期不明原因自然流產患者，共50例，年齡23～34歲，孕周為8～10周；另隨機選取門診正常早孕要求人工流產的婦女(早孕組)50例，年齡 22～35歲，孕周為孕 8～10周；正常非孕婦女(非孕組)20例，年齡21～35歲，作為對照。兩組婦女均排除肝、腎疾患史及免疫性疾病史；至少有一次生產正常且足月分娩史，現無宮內感染及其他臨床發熱征象，無自然流產、死胎、死產史。全部研究對象在收集標本前未接受任何藥物治療，既往均未服用VitC、VitE等藥物。在受檢前1個月內，均無急性病史。兩組孕婦月經規律，末次月經日期明確，體重指數、孕周、孕次、年齡比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 研究方法 所有研究對象空腹8～12h后于清晨(SP組于治療前)取肘靜脈血5 ml，所有標本均用無菌試管收集，分離血漿置-70℃保存待檢。IL-6、TNF-α用ELISA法測定，試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司；hs-CRP用透射免疫比濁法測定，試劑盒購自北京邦定生物技術有限公司，為美國進口分裝。

1.3 統計學處理 數據以x±s表示，組間比較采用t檢驗，統計軟件為SPSS 11.0。

2 結果

50例自然流產患者血漿TNF、hs-CRP、IL-6的濃度分別為 (23.53±11.35)pg/ml、(3.84±1.26)mg/L、(28.72±17.38)pg/ml；而正常早孕婦女三者的濃度分別為 (15.45±6.82)pg/ml、(1.82±1.25)mg/L、(21.79±11.19)pg/ml； 健康非孕組分別為 (8.86±1.39)pg/ml、(1.46±1.02)mg/L、(13.35±4.01)pg/ml。研究組均高于正常早孕組，兩者比較差異有統計學意義；研究組三者的濃度也高于健康非孕組，兩者比較差異有統計學意義；而正常早孕組也高于健康非孕組，但兩者比較無統計學意義，見表1。

表1 三組婦女炎癥反應產物水平比較(x±s)

3 討論

3.1 炎癥狀態與正常妊娠

微炎癥狀態表現為炎癥因子如C反應蛋白、白介素-6、腫瘤壞死因子-α等輕度升高。CRP主要是肝臟在IL-1和IL-6刺激下產生的，是反映全身炎癥反應的敏感標志物。它在正常人血液中含量極微，在炎癥和組織損傷發作后6～8h迅速升高。隨著一些高靈敏度檢測方法的出現，低水平的CRP亦可被檢測出來，因此被稱為hs-CRP。CRP能識別機體組織上的配體，并與配體結合，激活補體系統；CRP能與T細胞特異性結合，改變或限制其功能；CRP還能抑制血小板的聚集及活化反應；CRP具有重要的免疫調節作用，能增強巨噬細胞的活性和運動，促進對各種細菌和異物的吞噬，刺激單核細胞表面的組織因子表達及其他免疫調節功能。因而CRP與炎癥反應關系密切。IL-6是一種糖蛋白，主要由淋巴細胞及單核巨噬細胞分泌，是一種重要的促炎因子，有廣泛的生物學作用，它可誘導B細胞分化并產生免疫球蛋白，促進T細胞增殖生長等。TNF-α是一種多肽類物質，主要由單核巨噬細胞產生，參與機體多種生理與免疫過程的重要介質，IL-6與TNF-α在妊娠、分娩及胎兒生長發育中均具有重要作用。Redman等[3]認為正常妊娠本身存在炎癥反應。正常妊娠時，兩種細胞因子均維持在較低水平，調節胎盤組織的正常生長和功能發揮，參與正常妊娠的維持。我們的研究發現，正常早期妊娠的婦女血中hs-CRP TNF-α、IL-6均稍高于健康未孕婦女，但兩組比較無統計學意義，說明正常妊娠存在炎癥反應，但均維持在較低水平，可能對胚胎的生長起到保護的作用。

3.2 炎癥反應與早期流產

近年的臨床觀察和研究發現微炎癥狀態參與了許多疾病的發生、發展[4，5]。越來越多的證據表明炎癥反應與與血管生成、免疫排斥和胎盤組織局部缺血缺氧密切相關[6，7]。 正常妊娠時，IL-6與 TNF-α 均維持在較低水平。目前，有關炎癥反應與早期妊娠流產之間的關系少有研究，本研究發現hs-CRP在早孕不明原因流產患者血中明顯升高，與Teran等[8]在妊娠高血壓疾病中的研究結論一致。本研究也發現，與hs-CRP一樣，TNF-α、IL-6在流產組均明顯高于正常早孕組和健康婦女組，組間比較差異均有統計學意義，表明早期不明原因流產存在機體的微炎癥狀態失常，這種微炎癥狀態可能是導致妊娠失敗的原因。

綜上所述，本研究認為正常妊娠存在炎癥反應，但均維持在較低水平，可能對胚胎的生長起到保護的作用。而早期不明原因自然流產的發生與發展可能是由于妊娠早期機體的微炎癥狀態失常，導致炎癥介質釋放增加，中性粒細胞激活，產生大量氧自由基，導致白細胞浸潤和氧自由基聚集，參與動脈粥樣硬化斑塊形成；中性粒細胞激活導致氧自由基劇增，引發氧化應激，氧自由基又使體內過氧化反應得到增強，使氧化應激反應進一步加強，從而導致了流產的發生與發展。進一步研究這種微炎癥狀態形成的原因和機制，將有助于為預防和治療早期不明原因自然流產提供新的選擇。

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