東菱迪芙治療吉蘭-巴雷綜合征的臨床觀察

鄧 暉, 金 濤, 楊 宇, 吳 江

吉蘭-巴雷綜合征 (Guillain-Barre Syndrome,GBS)是發生在周圍神經系統的自身免疫性疾病,其病理改變主要以周圍神經髓鞘脫失、軸索損傷,伴有神經周圍大量的淋巴細胞浸潤,導致患者出現四肢對稱性遲緩性癱瘓、可伴有四肢末梢感覺減退,重者可累及顱神經和呼吸肌,神經電生理檢查可發現周圍神經損害,出現神經傳導速度下降、潛伏期延長、波幅降低等。隨著髓鞘的再生,周圍神經系統損害逐漸恢復正常,患者臨床癥狀逐漸好轉,而周圍神經髓鞘再生的速度則直接影響著疾病的預后。許多研究表明,受損傷的周圍神經處有大量的纖維蛋白沉積,清除神經周圍的纖維蛋白可有效的促進髓鞘再生。為觀察血漿中纖維蛋白原含量對周圍神經髓鞘再生的影響,本文對我院 2007年 12月至 2009年 4月間收治的部分吉蘭-巴雷綜合征患者,應用東菱迪芙進行治療,現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 全部吉蘭-巴雷綜合征患者均為吉林大學第一醫院住院患者,符合 Asbury[1]制定的 GBS診斷標準,入選 27例中,男 16例,女 11例,隨機分為 2組,東菱迪芙治療組 12人,對照組 15人,兩組病例年齡、性別比較,差異無顯著性。

1.2 治療方法 東菱迪芙治療組和對照組入院后均給予丙種球蛋白 0.4mg/kg·d,共 5d。治療組在獲得患者知情同意后,在發病 2W內,給予東菱迪芙治療,首次劑量為 10u靜脈滴注,此后隔日復查凝血常規及血、尿、便常規,如纖維蛋白原 ＞100mg/dl,且無活動性出血,即給予東菱迪芙 5u靜脈滴注,共用藥 7次。

1.3 觀察指標 應用 Hughes[2]評分標準對患者入院時及 30d、90d、180d時神經功能進行評分,分為 0～6分,0分:正常;1分:患者有輕微的癥狀和體征,但不影響正常工作;2分:可無攙扶下行走 5m;3分:攙扶下可行走 5m;4分:被迫臥床;5分:呼吸肌無力,需要輔助通氣;6分:死亡。全部患者在入組當日、入組 15d時行血漿纖維蛋白原含量檢測,東菱迪芙組用藥后,隔日復查一次血漿纖維蛋白原含量。神經電生理:患者入院 10d內進行首次神經電生理檢測,并在發病后 1、3、6m時復查神經電生理。運動神經選擇:正中神經、尺神經、脛后神經、腓總神經,記錄參數:記錄復合肌肉動作電位(compound muscle action potential,CMAP),運動傳導速度(motor conduction velocity,MCV);感覺神經傳導檢測采用順向法,表面電極刺激、針電極記錄。神經選擇:正中神經、尺神經,記錄參數:感覺神經動作電位波幅(sensory nerve action potential,SNAP)、感覺傳導速度(sensory conduction velocity,SCV)。

2 結 果

2.1 一般情況 治療組共 12例,其中男 7例,女 5例,平均年齡 32.14±18.31歲;對照組共 15例,男 9例,女 6例,平均年齡 30.13±15.78歲,治療組入院時 Hughes評分為 3.21±1.01分,對照組入院時 Hughes評分為 3.40±1.18分,兩組患者性別、年齡及入組時 Hughes評分比較,差異無顯著性。

2.2 東菱迪芙治療組與對照組治療前后血漿纖維蛋白原(mg/dl)含量比較 兩組患者在基線時血漿中纖維蛋白原含量比較,差異無顯著性(P=0.6747),對照組患者在 15d時血漿中纖維蛋白原含量較基線時增加,但差異無顯著性(P=0.1147),東菱迪芙治療組血漿中纖維蛋白原含量在 15d時明顯低于治療前及對照組(P值 ＜0.001)。

2.3 東菱迪芙組與對照組不同時間點 Hughes評分比較 兩組患者在入組時 Hughes評分無明顯差異(P=0.6816)。東菱迪芙組在發病后 30d、90d時,Hughes評分與對照組比較差異無顯著性(P值分別為 0.5280和 0.1023);東菱迪芙組在 180d時,Hughes評分與對照組比較差異有顯著性(P＜0.05)。

2.4 東菱迪芙組與對照組不同時間點神經電生理比較 兩組患者運動神經復合肌肉動作電位比較 27例患者神經電生理改變均符合 Hadden等[3]提出的 AIDP電生理診斷標準,兩組患者感覺神經SNAP及 SCV治療前后均無明顯差異。在發病后10d內、30d、90d、180d,神經電生理檢查顯示右正中神經、右尺神經、右脛神經、左脛神經復合肌肉動作電位兩組未見有肯定差異(P＜0.05認為有統計學意義)。

表1 東菱迪芙組與對照組血漿中纖維蛋白原(mg/dl)含量比較

表2 東菱迪芙治療組與對照組Hughes評分比較

表3 東菱迪芙組與對照組運動神經復合肌肉動作電位比較

表4 東菱迪芙治療組與對照組運動神經傳導速度比較

3 討 論

本研究發現東菱迪芙治療組患者經過 15d治療后,血中纖維蛋白原含量較對照組明顯下降,東菱迪芙治療組在治療早期(30d內),Hughes評分和神經電生理與對照組比較差異無顯著性,發病后 90d時,東菱迪芙治療組神經電生理檢查發現其運動神經傳導速度較對照組恢復得更快,并一直持續到發病后的 180d,同時 Hughes評分與對照組比較更低,提示低水平的纖維蛋白原可能促進了患者快速康復。研究發現,無效的髓鞘再生不是因為髓鞘缺乏再生的能力,而是由于髓鞘周圍的環境不利于再生。在周圍神經損傷和修復的過程中,細胞外基質發揮著重要的作用,并且影響神經元和雪旺氏細胞的生物學功能。許多刺激雪旺氏細胞增殖和髓鞘合成的信號分子來源于細胞外基質蛋白,如層粘連蛋白和整合素受體,神經損傷后,纖維蛋白原從血管中漏出,改變了細胞外基質的組成,可能影響了髓鞘的再生。在脫髓鞘損傷的病理改變中大量的纖維蛋白沉積異常突出,而正常情況下神經系統中檢測不到纖維蛋白。多發性硬化時,發生在細胞炎癥反應之前的血管通透性改變導致血漿纖維蛋白原滲漏,隨著血腦屏障持續性的破壞,大量纖維蛋白原持續滲漏并形成纖維蛋白,改變了細胞外基質的成分,導致神經軸突脫髓鞘,并抑制雪旺氏細胞分化,阻礙神經軸突的再髓鞘化,從而阻礙周圍神經的髓鞘再生。對坐骨神經進行的免疫組化研究發現,纖維蛋白沉積與神經變性存在時間和空間上的相關性,而纖維蛋白的清除則與神經再生相關[4～13]。缺乏 tPA或纖溶酶原的大鼠,其軸索損傷加重,而神經纖維中上調的 tPA可促進神經的恢復[12]。行為學研究也發現,缺乏tPA的大鼠其神經功能恢復時間延長.免疫組化研究進一步證實 tPA缺乏的大鼠其神經損害更為嚴重[14]。應用藥物清除纖維蛋白原,則可減輕 tPA缺陷大鼠或纖溶酶原缺陷大鼠的軸索損傷,提示由 tPA介導的纖維蛋白溶解在神經損傷后的修復中發揮著保護性的作用[12]。臨床研究也發現,纖維蛋白原濃度下降≥30%與持久神經功能改善顯著相關(P=0.0025)[15]。本研究中,東菱迪芙治療組治療前后血中纖維蛋白原含量下降了 42%,提示血漿中纖維蛋白原含量下降可能促進了患者神經功能的恢復。

東菱迪芙(巴曲酶注射液)是目前世界上唯一的單組份蛇毒制劑,來源于南美具竅洞蝮蛇(Bothrops Atrox)的moojeni亞種蛇毒。巴曲酶是與纖維蛋白原親和性最高的藥物,是凝血酶的 10倍,并且體內無內源性的抑制因子,它可選擇性地作用于血漿纖維蛋白原 Aα鏈脫去纖維蛋白肽 A(fibrinopeptide A,FPA)形成去 A肽纖維蛋白單體(desA-fibrin monomer,fibrin I),Fibrin I與不穩定的 fibrin I多聚體在體內并不形成纖維蛋白性血栓,均可被纖溶系統快速分解或被網狀內皮巨噬系統所吞噬而排出體外,從而起到降低血漿纖維蛋白原濃度而抑制血栓形成的目的。本研究發現,東菱迪芙可安全、有效的降低血漿中纖維蛋白原含量,且 12例患者中無一例發生出血。血漿中低水平的纖維蛋白原可能促進了吉蘭-巴雷綜合征患者的神經功能恢復。

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