艾塞那肽治療2型糖尿病的系統評價

占美，吳逢波，吳斌，柳汝明，唐堯（四川大學華西醫院藥劑科，成都市 610041）

艾塞那肽治療2型糖尿病的系統評價

占美＊，吳逢波，吳斌，柳汝明，唐堯#（四川大學華西醫院藥劑科，成都市 610041）

目的：系統評價艾塞那肽治療2型糖尿病的療效及安全性。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、CBM、VIP、CNKI數據庫，對納入的隨機對照試驗（RCT）進行質量評價，并用RevMan 5.0軟件進行Meta分析。結果：共納入5個RCT，Meta分析結果顯示：艾塞那肽與胰島素在改善2型糖尿病患者糖化血紅蛋白水平方面差異無統計學意義[MD＝0.07，95%CI（－0.02，0.17），P＝0.13]；在降低空腹血糖方面艾塞那肽組療效不及胰島素組[MD＝1.21，95%CI（1.15，1.27），P＜0.000 01]；治療過程中發生低血糖方面的概率2組相當[OR＝0.69，95%CI（0.47，1.03），P＝0.07]。結論：本系統評價結果初步顯示，艾塞那肽可以用于治療口服降糖藥無法有效控制血糖的2型糖尿病患者。遠期結果有待進一步研究探討。

艾塞那肽；胰島素；糖尿病；系統評價；Meta分析

＊碩士研究生。研究方向：臨床藥學。電話：028-85422692。E-mail：mandyzhanmei@163.com

#通訊作者：教授，碩士研究生導師。研究方向：臨床藥學。電話：028-85422664。E-mail：yaotangwch@yahoo.cn

2型糖尿病發病率在全球許多地區快速增長，目前我國約有3 400萬患者，其中血糖控制達標者不足30%[1]。皮下注射胰島素及口服降糖藥是控制血糖的基本治療措施。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）6年研究數據顯示，使用二甲雙胍或磺脲類藥物長期保持糖化血紅蛋白（HbA1c）的良好控制非常困難。當口服降糖藥不能有效控制血糖時則加用胰島素，但胰島素的長期應用會增加患者患癌癥的風險[2]。目前全球每年約有10%的糖尿病患者因治療失效而病情加劇[3]。艾塞那肽是首個獲準的胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類似物藥物，具有刺激胰島B細胞的增殖與分化、降低胃排空速率、促進飽食感等多種生理活性，因此很多學者認為該藥是治療2型糖尿病比較理想的藥物。目前尚無比較艾塞那肽與胰島素治療糖尿病療效方面的Meta分析，而現有的隨機對照試驗（RCT）對于艾塞那肽與胰島素控制血糖的療效及治療過程中低血糖的發生概率的比較存在差異，故本文采用Meta分析的統計學方法，評價艾塞那肽與胰島素治療2型糖尿病的療效。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 設計類型。艾塞那肽與胰島素治療2型糖尿病的RCT，無論是否采用盲法均納入研究。

1.1.2 研究對象。納入2型糖尿病成年患者，診斷標準符合世界衛生組織（WHO）或美國糖尿病學會（ADA）的標準。

1.1.3 干預措施。艾塞那肽與胰島素比較，合并用藥、劑量和療程均不限。

1.1.4 結局指標。主要結局指標為HbA1c，次要結局指標為空腹血糖（FPG）及藥物不良反應發生率。

1.2 文獻檢索

計算機檢索Cochrane圖書館（2010年第2期）、PubMed（1978～2010年 4月），Embase（1974～2010年4月）、CNKI（1978～2010年4月）、VIP（1989～2010年4月）、CBM（1978～2010年4月）；手工檢索其他相關雜志。英文檢索詞：exenatide，exendin-4，AC2993，byetta，Ex4 peptide，randomized controlled trial等。中文檢索詞：艾塞那肽、百泌達、隨機、對照等。

1.3 質量評價與數據提取

數據提取由2名評價員按預先設計的表格進行，必要時盡量聯系原文獻作者確定試驗過程，對文獻的質量評價和資料提取采用交叉核對，如遇分歧通過討論或由第三者判定。按《Cochrane系統評價手冊》5.0.2版的文獻質量評價方法進行評價：（1）隨機方法是否正確；（2）是否做到分配隱藏；（3）是否采用盲法；（4）有無失訪和退出，如有失訪或退出，是否采用意向性治療（ITT）分析。根據《Cochrane系統評價員手冊》5.0.1推薦的“偏倚風險評價工具”對納入研究產生偏移的可能性進行評估[4]。

1.4 統計分析

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗對納入研究進行同質性檢驗，若P＜0.1，采用隨機效應模型；反之，則采用固定效應模型進行合并分析。連續變量結果采用均數差（MD）表示效應量，非連續性變量結果采用比值比（OR）表示效應量，區間估計采用95%可信區間（95%CI）。用漏斗圖進行偏倚分析，同時進行敏感性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢得367篇相關文獻，均為英文文獻，通過閱讀文題、摘要及全文后，排除重復文獻、非隨機對照試驗、不符合納入標準的文獻等，符合納入標準的RCT[5～9]文獻共5篇。

2.2 納入研究一般特征

2.2.1 納入研究的基本情況。5個RCT納入患者的平均年齡均大于50歲，患糖尿病時間較長，口服降糖藥后，不能有效控制血糖，在繼續服用口服降糖藥的基礎上，試驗組注射艾塞那肽，對照組注射胰島素。所納入的5個RCT[5～9]的基本狀況詳見表1（表1中，E代表艾塞那肽組；C代表胰島素組；BMI代表體質量指數；OADs代表口服降糖藥）。2.2.2 方法學質量。所納入的5篇研究[5～8]均為平行設計的對照試驗，均為多中心研究；4個研究[5，7～9]采用開放性隨機分組，Bunck 2009未描述是否實施盲法；5篇研究均報道了失訪/退出情況，并進行了ITT分析；5篇研究[5～9]報道了艾塞那肽組與胰島素組基線有良好的相似性。因此，納入的5個研究產生偏移的可能性較低。納入文獻方法學質量評價見表2。

表1 納入研究基本信息Tab 1 Basic information of included studies

表2 納入文獻方法學質量評價Tab 2 Quality evaluation of included studies

2.3 Meta分析結果

2.3.1 HbA1c。5個RCT[5～9]比較了艾塞那肽與胰島素治療口服降糖藥未達到理想血糖控制水平的2型糖尿病患者。其中1個研究Heine 2005[5]因為數據不充分，未納入Meta分析，該研究結果顯示艾塞那肽組與胰島素組均能有效降低患者的HbA1c水平，組間差異無統計學意義。4個納入進行Meta分析的研究間差異具有異質性（P＝0.02），故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，艾塞那肽與胰島素治療2型糖尿病在降低HbA1c方面差異無統計學意義[MD＝0.07，95%CI（－0.02，0.17），P＝0.13]，見圖1。

2.3.2 FPG。5個RCT[5～9]比較了艾塞那肽與胰島素治療2型糖尿病患者對空腹血糖的療效。其中2個研究[5，8]因為數據不充分，未納入進行Meta分析，Heine 2005[5]和Davis 2007[8]均顯示在降低患者的空腹血糖方面，胰島素組要優于艾塞那肽組。3個納入進行Meta分析的研究間差異無異質性（P＝0.54），故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，艾塞那肽與胰島素治療2型糖尿病在降低空腹血糖方面胰島素組的療效要優于艾塞那肽組，且差異有統計學意義[MD＝1.21，95%CI（1.15，1.27），P＜0.000 01]，見圖2。

圖1 艾塞那肽與胰島素治療2型糖尿病HbA1c變化值的Meta分析Fig 1 Meta-analysis of the change of HbA1c percentage value of exenatide vs.insulin for type 2 diabetes

圖2 艾塞那肽與胰島素治療2型糖尿病FPG變化值的Meta分析Fig 2 Meta-analysis of the change of FPG of exenatide vs.insulin for type 2 diabetes

2.3.3 不良反應。艾塞那肽治療糖尿病過程中最常見的不良反應是胃腸道反應，大多數反應較輕微，不影響治療，最危險的不良反應是急性胰腺炎，只有Bunck 2009[6]報道了艾塞那肽治療過程中有1名患者因急性胰腺炎而中斷治療。治療過程中，發生概率較大的不良反應有惡心、嘔吐等胃腸道反應以及低血糖、感冒等。所有研究均報道艾塞那肽組發生胃腸道反應的概率要高于胰島素組。胰島素治療過程中，感冒的發生概率高于艾塞那肽組。2.3.4 低血糖發生概率。5個RCT[5～9]比較了艾塞那肽與胰島素治療2型糖尿病時發生低血糖的概率。Meta分析結果顯示，使用艾塞那肽治療時發生低血糖的概率略低于胰島素組，但組間差異無統計學意義[OR＝0.69，95%CI（0.47，1.03），P＝0.07]，見圖3。

圖3 艾塞那肽與胰島素治療2型糖尿病低血糖發生概率的Meta分析Fig 3 Meta-analysis of the incidence of hypoglycaemia of exenatide vs.insulin for type 2 diabetes

2.4 敏感性分析和發表偏倚

采用每次去除1個獨立研究再重新統計的方法對Meta分析結果進行敏感性分析。在HbA1c研究中剔除Barnett 2007時，艾塞那肽組與胰島素組差異有統計學意義，其余研究剔除前后的分析結果差異無統計學意義，表明Meta分析結果較為穩定。在研究空腹血糖和低血糖發生概率時應用的是固定效應模型，可以繪制漏斗圖，從圖形可以看出并無明顯的發表偏倚，見圖4、圖5。

圖4 艾塞那肽與胰島素治療2型糖尿病FPG的漏斗圖Fig 4 Funnel plot of the change of FPG of exenatide vs.insulin for type 2 diabetes

圖5 艾塞那肽與胰島素治療2型糖尿病低血糖發生概率的漏斗圖Fig 5 Funnel plot of the incidence of hypoglycaemia of exenatide vs.insulin for type 2 diabetes

3 討論

在傳統的2型糖尿病治療策略中，當2種口服降糖藥聯合治療時仍無法有效控制血糖時，可加用胰島素治療。胰島素使用過程中最常見的不良反應是低血糖，大約有5%的患者死于血糖過低[10]。本次研究結果顯示，艾塞那肽在降低患者空腹血糖方面的療效不及胰島素，但在降低患者HbA1c水平方面療效相當。HbA1c濃度與患者2～3個月以來的平均血糖值成正相關，國際上已將HbA1c作為監測糖尿病患者血糖變化的金標準[11]，HbA1c亦是本次研究的主要結局指標。雖然艾塞那肽在降低患者空腹血糖方面的療效不及胰島素，但因為他們在降低HbA1c方面的療效相當，因此認為在控制血糖方面，艾塞那肽與胰島素療效相當。對于口服降糖藥不能有效控制血糖的2型糖尿病患者，艾塞那肽和胰島素均可有效控制血糖，從短期療效來看，胰島素要優于艾塞那肽。治療過程中發生低血糖的概率，艾塞那肽略低于胰島素，但差異無統計學意義。急性胰腺炎是非常危險的不良反應，自艾塞那肽上市以來美國食品藥物管理局（FDA）多次警告其急性胰腺炎的風險，因此對其不良反應的監測顯得尤為重要。艾塞那肽是種新藥，關于其療效和安全性的臨床試驗因隨訪時間較短，納入研究的患者只有1例發生急性胰腺炎。

本文納入的研究均為多中心研究，文獻質量高，雖然沒有實施盲法，但結局指標均為客觀指標，故盲法的實施與否對研究結果的影響較小。綜上所述，艾塞那肽和胰島素均可用來治療口服降糖藥未達到理想血糖控制的2型糖尿病患者。因納入研究的樣本量較小，隨訪時間較短，尚需要開展大樣本、高質量的研究進一步論證其療效和安全性。

[1]隨 華，耿秀琴，劉 純，等.應用磺脲類藥物和二甲雙胍治療2型糖尿病失效后補充第3種降糖藥的選擇[J].中國藥房，2010，21（2）：152.

[2]Hernández-Díaz S，Adami HO.Diabetes therapy and cancer risk：causal effects and other plausible explanations[J].Diabetologia，2010，53（5）：802.

[3]DeFronzo RA.Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus[J].Ann Intern Med，1999，131（4）：281.

[4]Higgins JPT，Green S（editors）.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version5.0.2[updated September2009].The Cochrane Collaboration，2009[EB/OL].http：//www.cochrane-handbook.org.2010-03-21.

[5]Heine RJ，Van Gaal LF，Johns D，et al.Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes：a randomized trial[J].Ann Intern Med，2005，143（8）：559.

[6]Bunck MC，Diamant M，Corner A，et al.One-year treatment with exenatide improves beta-cell function，compared with insulin glargine，in metformin-treated type 2 diabetic patients：a randomized，controlled trial[J].Diabetes Care，2009，32（5）：762.

[7]Davies MJ，Donnelly R，Barnett AH，et al.Exenatide compared with long-acting insulin to achieve glycaemic control with minimal weight gain in patients with type 2 diabetes：results of the Helping Evaluate Exenatide in patients with diabetes compared with Long-Acting insulin（HEELA）study[J].Diabetes Obes Metab，2009，11（12）：1 153.

[8]Davis SN，Xu H，Johns D，et al.Exploring the substitution of exenatide for insulin in patients with type 2 diabetes treated with insulin in combination with oral antidia-betic agents[J].Diabetes Care，2007，30（11）：2 767.

[9]Barnett AH，Burger J，Johns D，et al.Tolerability and efficacy of exenatide and titrated insulin glargine in adult patients with type 2 diabetes previously uncontrolled with metformin or a sulfonylurea：a multinational，randomized，open-label，two-period，crossover noninferiority trial[J].Clin Ther，2007，29（11）：2 333.

[10]崔 俊，王友群.治療糖尿病藥物研究進展[J].中國藥房，2009，20（35）：2 785.

[11]張 萍，蘇本利，孫 崴，等.糖化血紅蛋白與全天不同時間血糖水平的關系[J].中華糖尿病雜志，2005，13（4）：275.

Systematic Review of Exenatide for Type 2 Diabetes

ZHAN Mei，WU Feng-bo，WU Bin，LIU Ru-ming，TANG Yao（Dept.of Pharmacy，West China Hospital of Sichuan University，Chengdu 610041，China）

OBJECTIVE：To evaluate the clinical efficacy and safety of exenatide in the treatment of type 2 diabetes.METHODS：Retrieved from Cochrane library，PubMed，Embase，CBM，VIP and CNKI，included randomized controlled trails（RCTs）were evaluated and analyzed using RevMan 5.0 software.RESULTS：Five RCTs were included.The result of Meta-analysis demonstrated that exenatide and insulin achieved similar effect on the improvement of HbA1c in patients with type 2 diabetes[MD＝0.07，95%CI（－0.02，0.17），P＝0.13].The improvement of fasting glucose in exenatide group inferior to in insulin group[MD＝1.21，95%CI（1.15，1.27），P＜0.000 01].There was no significant difference in rates of hypoglycemia between 2 groups[OR＝0.69，95%CI（0.47，1.03），P＝0.07].CONCLUSION：Results of systematic review show that exenatide is effective for glycemic control in patients with type 2 diabetes when oral dose of hypoglycemics can’t control the level of blood glucose.Long-term clinical efficacy should be further studied.

Exenatide；Insulin；Diabetes；Systematic review；Meta-analysis

R587.1；R977.1+5

A

1001-0408（2010）42-3991-04

2010-06-03

2010-07-02）