帕瑞昔布鈉超前鎮痛對肺癌根治術患者細胞免疫功能的影響

陳忠華，蔣宗明，鄭羨河，張昌鋒，胡雙燕，樊菊美（浙江紹興市人民醫院麻醉科，紹興市 312000）

帕瑞昔布鈉超前鎮痛對肺癌根治術患者細胞免疫功能的影響

陳忠華＊，蔣宗明，鄭羨河，張昌鋒，胡雙燕，樊菊美（浙江紹興市人民醫院麻醉科，紹興市 312000）

目的：研究帕瑞昔布鈉超前鎮痛對肺癌患者圍術期細胞免疫功能的影響。方法：40例擇期全麻下行肺癌根治術患者隨機分為2組，Ⅰ組患者麻醉誘導前30 min靜脈給予帕瑞昔布鈉40 mg（稀釋為5 mL）；Ⅱ組麻醉誘導前30 min靜脈給予生理鹽水5 mL，2組患者手術結束前10 min靜脈給予帕瑞昔布鈉40 mg（稀釋為5 mL）后均接PCIA（病人自控靜脈鎮痛）泵給予芬太尼鎮痛。于麻醉前（T0），手術開始后2 h（T1），術后24 h（T2）、48 h（T3）、120 h（T4）5個時間點用流式細胞儀檢測T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）及自然殺傷（NK）細胞。結果：與麻醉前比較，2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+在T1、T2、T3時和NK細胞在T1、T2、T3、T4時均明顯降低（P＜0.05）。與Ⅱ組比較，Ⅰ組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+在T2、T3時和NK細胞在T2、T3、T4時下降幅度較小（P＜0.05）。結論：帕瑞昔布鈉超前鎮痛能改善肺癌患者圍術期的細胞免疫功能。

帕瑞昔布鈉；超前鎮痛；細胞免疫

腫瘤患者術前常存在不同程度的免疫功能紊亂，手術創傷、術后疼痛以及臨床常用的阿片類藥物均可抑制機體免疫功能[1]。腫瘤患者免疫功能低下可引起術后感染及殘余腫瘤細胞生長、擴散。因此，術后盡早恢復免疫功能可改善患者預后。有效的術后鎮痛、減少阿片類藥物的使用均可改善患者免疫功能，促進患者預后。超前鎮痛是圍術期鎮痛的一個新概念，指傷害性刺激作用于機體之前采取措施，防止外周和中樞神經的敏感化，達到減少或消除傷害性刺激引起的疼痛[2]。目前關于局部麻醉藥和阿片類藥物超前鎮痛的研究較多，而非甾體類抗炎藥研究較少[3]。本研究探討帕瑞昔布鈉超前鎮痛對肺癌患者圍術期細胞免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2009年3～10月40例擇期行肺癌根治術患者，術者為同一組醫師。術前大都經胸片和CT診斷，其中經纖維支氣管鏡活檢證實12例。病理類型：鱗狀細胞癌17例，腺癌12例，腺鱗癌4例，小細胞癌5例，大細胞癌2例。手術時間120～210 min，出血量100～400 mL，術中未輸血。手術方法：肺葉切除21例，肺段切除9例，肺楔形切除8例，左全肺切除2例。排除標準：圍術期需輸血、支氣管哮喘、美國麻醉師協會（ASA）分級Ⅲ級以上、對非甾體類藥物過敏、充血性心力衰竭（美國紐約心臟病協會（NYHA）分級2～4級）、急性胃腸出血或急性胃十二指腸潰瘍史、凝血時間異常（國際標準化比值（INR）大于1.5）、肝功能損傷（Child-Pugh評分大于9分）、術前3 d使用非甾體類抗炎藥和喹諾酮類抗生素等。入選病例隨機分為Ⅰ、Ⅱ組，每組20例。Ⅰ組于麻醉誘導前30 min經靜脈給予帕瑞昔布鈉40 mg（稀釋為5 mL）。Ⅱ組于麻醉誘導前30 min靜脈給予生理鹽水5 mL。2組患者手術結束前10 min靜脈給予帕瑞昔布鈉40 mg（稀釋為5 mL）后均接PCIA（病人自控靜脈鎮痛）泵給予芬太尼鎮痛。2組PCIA藥物為芬太尼10 μg·kg－1，用生理鹽水稀釋為100 mL，輸注速率2 mL·h－1，PCIA劑量0.5 mL，鎖定時間15 min。

1.2 麻醉方法

術前訪視患者，禁食10 h以上，禁飲4 h，無術前用藥。患者入手術室后開放患肺對側上肢靜脈，16 G穿刺輸液，給予乳酸鈉林格注射液500 mL（20～25 min滴完），靜脈緩慢依次注射咪達唑侖0.05 mg·kg－1，芬太尼4.0 μg·kg－1，丙泊酚1.0～1.5 mg·kg－1，羅庫溴銨0.9 mg·kg－1；給予羅庫溴銨約100 s后進行雙腔氣管插管；經纖維支氣管鏡校正后完成固定氣管導管（女性35F，男性37F），采用Drager麻醉機（德國Drager醫療器械公司）控制通氣，術中行單肺通氣，調節潮氣量8～10 mL·kg－1，呼吸頻率12～14次·min－1，吸呼比1∶2，維持呼氣末二氧化碳分壓（ETCO2）于32～36 mmHg，調整氧流量2 L·min－1，連接腦電雙頻指數（BIS）監測儀（美國Aspect Medical Systems公司），BIS值維持于40～60。術中持續吸入七氟烷、泵注瑞芬太尼及異丙酚維持麻醉與鎮痛，間斷追加羅庫溴銨維持肌松。

1.3 標本采集與測定

分別于麻醉前（T0）、手術開始后2 h（T1）、術后24 h（T2）、48 h（T3）、120 h（T4）5個時間點抽外周靜脈血10 mL用FACS流式細胞儀（美國BD公司）檢測T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）及自然殺傷（NK）細胞（單克隆抗體由美國BD公司提供）。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 一般資料比較

2組患者年齡、身高、體質量、體質量指數（BMI）、手術時間、術中出血量比較以及患者的手術方式、病理類型、術前肺功能指標和血流動力學參數對比，差異均無統計學意義（P＞0.05）。一般資料比較見表1。

表1 一般資料比較（±s ，n＝20）Tab 1 Comparison of patients’general information（ ±s ，n＝20）

表1 一般資料比較（±s ，n＝20）Tab 1 Comparison of patients’general information（ ±s ，n＝20）

項目男/女年齡/歲身高/cm體質量/kg BMI/kg·m-2手術時間/min出血量/mLⅠ組（n＝20）15/5 68.8±11.7 172.3±6.5 67.6±10.3 22.5±2.3 156±33 255±45Ⅱ組（n＝20）16/4 69.7±11.4 169.8±6.6 66.4±10.7 22.9±1.9 158±36 265±50

2.2 2組T淋巴細胞亞群及NK細胞比較

2組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK細胞于T1、T2、T3較T0降低（P＜0.05）；CD3+、CD4+、CD4+/CD8+至T4時已恢復至T0水平，而NK細胞仍未恢復（P＜0.05）。與Ⅱ組比較，Ⅰ組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+在T2、T3時和NK細胞在T2、T3、T4時下降幅度較小（P＜0.05）。2組各時間點CD8+差異無統計學意義。2組各時間點T淋巴細胞亞群及NK細胞比較見表2。

表2 2組各時間點T淋巴細胞亞群及NK細胞比較（±s，n＝20）Tab 2Comparison of T-lymphocyte subsets and natural killer cells at each time point in two group（±s，n＝20）

表2 2組各時間點T淋巴細胞亞群及NK細胞比較（±s，n＝20）Tab 2Comparison of T-lymphocyte subsets and natural killer cells at each time point in two group（±s，n＝20）

與T0比較：＊P＜0.05；與Ⅱ組比較：#P＜0.05vs.at T0：＊P＜0.05；vs.groupⅡ：#P＜0.05

T0T1T2T3T4指標CD3+/%CD4+/%CD8+/%CD4+/CD8+NK細胞/%組別Ⅰ組Ⅱ組Ⅰ組Ⅱ組Ⅰ組Ⅱ組Ⅰ組Ⅱ組Ⅰ組Ⅱ組54.19±5.27 54.46±6.08 35.34±4.55 35.22±4.08 27.36±3.36 27.23±3.25 1.29±0.14 1.29±0.13 13.21±1.92 13.16±1.86 48.68±6.75＊47.53±5.84＊31.26±4.41＊30.24±3.84＊26.64±3.42 26.82±2.95 1.17±0.13＊1.13±0.13＊11.44±1.52＊11.12±1.46＊45.33±6.13＊#39.48±4.86＊29.63±3.96＊#24.37±4.26＊27.32±3.34 27.64±2.89 1.08±0.12＊#0.88±0.13＊10.87±1.32＊#9.03±1.27＊46.76±5.26＊#40.26±6.77＊30.49±4.73＊#25.43±3.89＊27.46±4.03 27.36±3.18 1.11±0.18＊#0.93±0.12＊11.13±1.54＊#9.23±1.52＊53.45±5.48 52.79±5.39 34.23±4.11 33.88±5.36 27.03±3.17 27.63±3.67 1.27±0.13 1.22±0.16 11.52±1.88＊#10.08±1.74＊

3 討論

非甾體類抗炎藥通過抑制外周、中樞神經系統環氧合酶（Cyclooxygenase，COX）而抑制前列腺素（Prostaglandins，PGs）產生，具有鎮痛和抗炎作用。COX-1在外周和中樞均有表達，而COX-2主要分布于中樞神經系統，但疼痛、炎癥介質、細胞因子和生長因子等上調COX-2后可成為外周產生PGs的主要酶，術前給予選擇性COX-2抑制劑主要通過中樞COX-2來發揮鎮痛效果[4，5]。本研究中使用的選擇性COX-2抑制劑帕瑞昔布鈉，是伐地昔布的酰胺前體化合物，靜注后可迅速被肝臟羧酸酯酶水解成伐地昔布，阻斷花生四烯酸合成PGs而發揮抗炎鎮痛作用，對COX-2的抑制作用是COX-1的28 000倍[6]。帕瑞昔布靜脈注射后7～13 min出現可感知的止痛作用，23～39 min產生具有臨床意義的止痛，2 h內達到最大效果。

T淋巴細胞在免疫應答、免疫調節中擔當重要角色[7]。CD3+代表細胞免疫的總體水平，包括外周所有的成熟T淋巴細胞；成熟T淋巴細胞可分為CD4+和CD8+2個亞群，CD4+可協助B細胞產生抗體和輔助其它細胞參與免疫應答，為輔助T淋巴細胞；CD8+可抑制B細胞產生抗體和抑制其它細胞的免疫功能，CD4+/CD8+降低提示免疫功能低下，是疾病惡化和預后不良的重要標志。NK細胞具有廣譜的抗腫瘤作用，下降表示機體免疫功能受到抑制。本研究結果表明，肺癌根治術患者T淋巴細胞亞群和NK細胞的數量在手術開始后2 h下降，術后24 h達最低，術后48 h有所回升，至術后120 h T淋巴細胞亞群的數量接近麻醉前水平，而NK細胞的數量仍未完全恢復，這與Ng CS等[8]的報道基本一致。

雖然手術創傷可以引起患者細胞免疫功能的抑制，但手術后疼痛對機體免疫功能的影響也不容忽視。Estes S等[9，10]的研究發現，疼痛可引起大鼠NK細胞活性明顯降低，從而導致大鼠在未用鎮痛藥的手術組肺部腫瘤細胞的滯留率明顯增加；而使用小劑量氯胺酮鎮痛的大鼠，其肺部腫瘤細胞滯留率明顯降低，從而使手術所致腫瘤轉移降低。Wang ZY等[11]研究認為，圍術期使用COX抑制劑對機體免疫功能有保護作用。本研究結果顯示，Ⅰ組患者使用帕瑞昔布鈉超前鎮痛，其免疫學指標在術后24、48、120 h明顯好于Ⅱ組，提示帕瑞昔布超前鎮痛在術后早期對機體免疫功能可能有保護作用。

總之，帕瑞昔布鈉超前鎮痛能改善肺癌根治術患者圍術期的細胞免疫功能，但其具體用法、用量及作用機制仍有待進一步研究。

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Effects of Preemptive Analgesia with Parecoxib Sodium on Cellular Immune Function in Patients Undergoing Radical Resection of Lung Carcinoma

CHEN Zhong-hua，JIANG Zong-ming，ZHENG Xian-he，ZHANG Chang-feng，HU Shuang-yan，FAN Ju-mei
（Dept.of Anesthesiology，Shaoxing Municipal People’s Hospital of Zhejiang Province，Shaoxing 312000，China）

OBJECTIVE：To study the effects of preemptive analgesia with parecoxib sodium on cellular immune function in patients undergoing radical resection of lung carcinoma.METHODS：Forty patients undergoing selective radical resection of lung carcinoma were randomly divided into two groups.GroupⅠ were injected with 40 mg parecoxib sodium（diluted to 5 mL）and groupⅡwere injected with 5 mL normal saline 30 min before anesthesia induction.Then both groups were injected with 40 mg parecoxib sodium（diluted to 5 mL）10 min before completing operation and

PCIA with fentanyl.T-lymphocyte subsets（CD3+，CD4+，CD8+）and natural killer cells were measured by flow cytometry at five time points，i.e.before anesthesia induction（T0），at 2 h after incision（T1），24 h（T2），48 h（T3）and 120 h（T4）after operation.RESULTS：Compared with T0，the values of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+at T1，T2，T3and natural killer cells at T1，T2，T3，T4decreased in both groups（P＜0.05）.The decrease of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+at T2，T3and natural killer cells at T2，T3，T4in groupⅠ were less than those in groupⅡ（P＜0.05）.CONCLUSION：Preemptive analgesia with parecoxib sodium can improve the cellular immune function in patients undergoing radical resection of lung carcinoma.

Parecoxib sodium；Preemptive analgesia；Cellular immunity

R971+.2；R734.2

A

1001-0408（2010）42-3998-03

＊副主任醫師，碩士。研究方向：臨床麻醉與危重病醫學。電話：0575-88229212。E-mail：qcma@zeldawear.com

2010-02-28

2010-04-02）