QD滴丸的制備及體外溶出度研究

許浚，張鐵軍，龔蘇曉

(天津藥物研究院，天津 300193)

QD滴丸的制備及體外溶出度研究

許浚，張鐵軍*，龔蘇曉

(天津藥物研究院，天津 300193)

QD滴丸;制備工藝;溶出度;高效液相色譜法

目的:研究QD滴丸的最佳處方和制備工藝，并建立其體外溶出度的檢測方法。方法:采用正交試驗法考察了滴丸成型的影響因素，并采用漿法，以水為溶出介質，用HPLC法測定丹參酚酸B的溶出度。結果:藥物∶基質質量比1∶2、物料溫度80℃、冷卻溫度10℃、滴速為每分鐘30滴，制成的滴丸表面光滑，質地軟硬適中，成型率高;且3批QD滴丸10 min溶出度均大于80%，15 min基本溶出完全。結論:工藝合理，成品率高，質量可控性好。

天津藥物研究院研制的QD滴丸是以丹參酚酸B等中藥有效成分為主的有效部位復方新藥，用于治療冠心病和心絞痛。滴丸劑中藥物呈分子、膠體或晶體狀態分散于滴丸基質中，不僅增大了總表面積，而且因其基質為水溶性，有利于藥物在人體內的溶解和吸收，具有溶解快、吸收好、生物利用度高等特點。

溶出度試驗是一種模擬藥物在體內崩解、溶解的體外簡易的試驗方法，由于其與藥物的生物利用度之間存在一定的相關性而受到人們的廣泛關注，現已成為固體制劑質量控制的一個重要指標。本文以主要有效成分丹參酚酸B為溶出指標，采用HPLC定量，漿法測其體外溶出度，探討該藥的體外釋藥特點和規律，為制定質量控制標準提供依據。

1 儀器與試藥

滴丸裝置(自制);ZRS－8G型智能溶出試驗儀(天津天大天發科技有限公司);Agilent1100高效液相色譜儀;AB204－N型電子分析天平(METTLER TOLEDO)。聚乙二醇6000和聚乙二醇4000(遼陽華興化學品有限公司);液體石蠟(天津天河化學試劑廠);丹參酚酸B對照品(中國藥品生物制品檢定所);QD滴丸(自制，批號051207、051219、060113);甲醇、乙腈為色譜純，其余試劑為分析純。

2 方法與結果

2.1 滴丸制備工藝研究

2.1.1 滴丸制備方法將基質置水浴上加熱80℃熔融，加入藥物，攪拌均勻，保溫狀態下倒入滴丸裝置中，以適宜的滴速滴入互不相溶的冷卻劑中，冷卻固化成丸，取出，除去冷卻劑，擦干，即得。

評價指標:硬度:由硬至軟分為1～5級(手按，由多人獨自評分，取平均值);圓整度:由圓到不圓分為1～5級(用滴丸最短徑/最長徑來表示，比值在0.95以上為5分，在0.9～0.95之間為4分，在0.85～0.9之間為3分，在0.8～0.85之間為2分，在0.8以下為1分);拖尾情況由好到差分為1～5分。

2.1.2 基質的選擇取藥物1份，與2份不同比例的PEG4000或PEG6000進行混合，其他條件固定(滴制溫度為80～90℃，滴距4 cm，冷卻劑溫度為10～15℃，冷卻柱長度為80 cm)。結果見表1。

表1 不同基質比例對滴丸成型的影響

由試驗可知，用PEG6000做載體時，藥液黏度大，滴制困難，用PEG4000做載體時，滴丸硬度和圓整度都較差。選用PEG4000∶PEG6000質量比為1∶3作為基質可以提高滴丸成型質量。

2.1.3 冷卻劑的選擇經預試驗，以冰浴冷卻的液狀石蠟為冷卻劑即能滿足本試驗的要求。

2.1.4 正交試驗法研究滴丸成型工藝根據預試驗結果，對本品滴丸的藥物與基質(PEG 6000)的比例、藥液溫度、冷凝劑溫度選用正交試驗設計L9(34)(見表2)，對滴丸的外觀質量進行綜合評分。試驗結果見表3。

表2 因素水平表

表3 L9(34)正交試驗及結果

由直觀分析可知，A、B、C、D四因素對滴丸成型的影響大小為A＞B=D＞C，A因素對滴丸成型效果的影響較大。優選出滴制滴丸的最佳工藝條件是:A2B2C2D1，即藥物與基質的質量比為1∶2，料溫為80℃，冷卻劑溫度為10℃，滴速30 d/min。

2.1.5 驗證試驗根據上述確定工藝，制備3批產品，經外觀、丸重差異、溶散時限考察，均符合要求，結果見表4。

表4 驗證試驗結果

2.2 丹參酚酸B含量測定方法

2.2.1 色譜條件［1］采用Dikma C18(200 mm×4.6 mm，5 μm)色譜柱;甲醇－乙腈－水－甲酸(30∶10∶59∶1)為流動相;檢測波長為286 nm;柱溫35℃。理論板數按丹參酚酸B峰計算應不低于2 000，丹參酚酸B峰與雜質峰的分離度不小于1.5。

2.2.2 對照品溶液的制備精密稱取丹參酚酸B對照品適量，加入75%甲醇制成每1 mL含0.10 mg的溶液，搖勻，即得。

2.2.3 供試品溶液的制備取本品2丸，精密稱定，置50 mL量瓶中，加蒸餾水約25 mL，超聲處理5 min，放冷，加蒸餾水至刻度，搖勻，即得。

2.2.4 測定法分別吸取對照品溶液和供試品溶液各10 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，計算含量。色譜圖見圖1。

圖1 丹參酚酸B對照品(A)和QD滴丸(B)HPLC圖譜

2.2.5 線性關系考察分別精密吸取丹參酚酸B對照品溶液(0.109 mg/mL)2、5、10、15、20和25 μL，注入液相色譜儀，測得丹參酚酸B的峰面積，以進樣量為橫坐標，峰面積為縱坐標，作線性回歸，回歸方程為:Y=1 224.7X+18.389，相關系數;r=0.999 8。結果表明:在進樣量為0.22～2.73 μg之間，呈良好的線性關系。

2.2.6 精密度考察取供試品溶液，連續進樣6次，依法測定，記錄丹參酚酸B色譜峰面積，結果表明:供試品峰面積RSD為0.27%，精密度良好。

2.2.7 穩定性考察取供試品溶液，放置0、2、4、6、8、12 h分別進樣1次，依法測定，記錄丹參酚酸B色譜峰面積，結果表明:供試品峰面積RSD為0.26%，供試品溶液室溫放置12 h內穩定。

2.2.8 重復性考察取供試品，精密稱取本品6份，按供試品溶液制備方法制備，依法測定，記錄丹參酚酸B色譜峰面積，計算制劑中丹參酚酸B的含量，結果表明:本方法RSD為1.25%，重現性良好。

2.2.9 加樣回收率試驗取供試品9份，每份1粒滴丸，精密稱定，各取3份分別加入相當于供試品含量80%、100%和120%3種濃度的丹參酚酸B對照品溶液，按供試品溶液制備方法制備，依法測定，記錄丹參酚酸B色譜峰面積，計算制劑中丹參酚酸B的含量，結果表明，本方法平均回收率為100.13%，RSD(n=9)為0.68%，回收率符合要求。

2.3 溶出度的研究

2.3.1 溶出介質考察按《中國藥典》2005年版二部附錄XC溶出度測定法項下第二法(大杯法)操作。

分別以脫氣的蒸餾水或0.1 mol/L鹽酸900 mL為溶出介質，每杯中放入本品8丸，溫度控制在37.0℃±0.5℃，轉速100 r/min，供試品進入釋放池瞬間開始計時，分別在2、4、7、10、15、25 min時取樣5 mL(同時補充等體積相同溫度的溶出介質)，立即濾過，取續濾液進樣，測定丹參酚酸B含量，并計算相對累積溶出百分率，即得。以取樣時間點為橫坐標，丹參酚酸B累積溶出百分率為縱坐標作圖得溶出曲線，結果見圖2。

圖2 不同溶出介質對丹參酚酸B溶出度的影響

結果表明，蒸餾水中丹參酚酸B的溶出量遠大于0.1 mol/L鹽酸溶液，因此選擇蒸餾水作為溶出介質。

2.3.2 轉速考察按《中國藥典》2005年版二部附錄XC溶出度測定法項下第二法(大杯法)操作。以脫氣的蒸餾水900 mL為溶出介質，分別以轉速100 r/min和50 r/min進行試驗，操作同上，以取樣時間點為橫坐標，丹參酚酸B累積溶出百分率為縱坐標作圖得溶出曲線，結果見圖3。

圖3 不同轉速下丹參酚酸B溶出度曲線

結果表明，轉速為50 r/min溶出效果與100 r/min相似，故選擇50 r/min為測定轉速。

2.3.3 3批制劑溶出度測定按《中國藥典》2005年版二部附錄XC溶出度測定法項下第二法(大杯法)操作。

分別取本品各批樣品8丸，以脫氣的蒸餾水900 mL為溶出介質，溫度控制在(37.0±0.5)℃，轉速50 r/min，供試品進入釋放池瞬間開始計時，分別在2、4、7、10、15、25 min時取樣5 mL(同時補充等體積相同溫度的溶出介質)，立即過濾，取續濾液進樣，測定丹參酚酸B含量，并計算相對累積溶出百分率。以取樣時間點為橫坐標，丹參酚酸B累積溶出百分率為縱坐標作圖得溶出曲線，結果見圖4。

結果表明，本品10 min時溶出超過80%，15 min溶出基本完全。

圖4 3批制劑的溶出度曲線

2.3.4 溶出度參數提取［2］根據表1中的數據，進行溶出模型擬合，采用威布爾分布(Weibull)進行數據處理，求得3批制劑的溶出參數T50、Td和m，結果見表5。

表5 3批QD滴丸溶出參數結果(n=6)

3 討論

3.1 滴丸的成型和質量受多種因素的相互影響，例如影響滴丸圓整度的因素主要有滴頭與冷凝液的距離、液滴在冷凝液中移動的速度、冷凝柱長度、液滴的大小，影響滴丸重量差異的因素主要有保溫溫度、液滴的滴速、儲液筒內料液量等，因此在優選滴丸制備工藝時，難于用某一個指標來衡量，本文采用滴丸的硬度、圓整度、拖尾指標綜合評定工藝的優劣，結果更可靠合理。

3.2 實驗中發現，藥物以稠浸膏形式加入，與基質混合困難，隨著保溫時間的延長，還會產生較硬的顆粒裝沉淀物堵塞滴頭，加吐溫－80和水也無法改善，而以干膏粉形式加入即可與基質混勻，物料放置也很穩定，滴制的成品外觀圓整。另藥物與基質混勻時，干膏粉的粒度對滴丸的外觀質量也有顯著影響，干膏粉過100目以上篩，可使成品顏色均勻、外表光滑。

3.3 本試驗以丹參酚酸B為指標，采用高效液相色譜法建立了QD滴丸的體外溶出度的檢測方法。在溶出介質的選擇試驗中，筆者分別考察了QD滴丸在蒸餾水和0.1 mol/L鹽酸溶液的溶出度，其中0.1 mol/L鹽酸溶液中的溶出度小于30%，可能是由于丹參酚酸B在酸性溶液中呈游離的分子狀態，在水溶液中的溶解度較低所致。

［1］中國藥典［S］.一部.2005:52.

［2］張莉.用電子表格Excel計算藥物溶出度Weibull分布參數［J］.藥學進展，2002，26(1):48－49.

R944 文獻標識碼:A 文章編號:1001－1528(2010)06－0943－04

2009－06－05

“十一五”國家科技支撐計劃資助項目(2006BAI06A01和2007BAI41B06)

許浚(1976－)，男，助理研究員，從事中藥新藥開發研究。Tel:(022)23003935 E－mail:xujuntj@163.com*通訊作者:張鐵軍。Tel:(022)23006848 E－mail:tiezheng4@sina.com