恩度聯合含鉑類化療方案治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

沈春燕，佟仲生，穆海玉

（1.武警醫學院附屬醫院腫瘤科，天津 300162；2.天津醫科大學腫瘤醫院，天津市腫瘤防治重點實驗室）

肺癌占我國城市居民惡性腫瘤發病率和死亡率的首位,其中75%～80%為非小細胞肺癌 (non-small lung cancer，NSCLC)。晚期非小細胞肺癌的首選治療是化療，其中以鉑類為基礎聯合紫杉類或長春瑞濱的化療方案是治療晚期NSCLC的主要化療方案，但療效仍不令人滿意，其5年生存率低于10%[1],因此如何提高化療的療效成為目前的研究熱點。近年來抗腫瘤血管生成的研究取得了突破性進展，恩度(endostarTM,YH-16)是我國自主開發的一種新型內源性血管生成抑制劑，通過特異性抑制血管內皮細胞的增殖與遷移，并誘導其凋亡，從而抑制腫瘤新生血管的形成，阻斷腫瘤細胞的營養供給，達到抑制腫瘤增殖或轉移的目的。Ⅲ期臨床研究結果表明，恩度聯合含鉑類方案化療治療晚期NSCLC，能夠顯著提高客觀療效，延長患者的生存時間并改善生存質量[2],已被NCCN臨床實踐指南(中國版)推薦為晚期NSCLC的一線治療藥物。我們采用恩度分別聯合NP、DP、TP方案治療晚期NSCLC患者27例取得滿意的療效,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2006年4月～2008年4月在本科就診的27例晚期NSCLC患者，均由病理學檢查確診，年齡42～75歲，中位年齡55歲。男性19例，女性8例，KPS評分均≥60分。ⅢB期11例，Ⅳ期16例。鱗癌15例，腺癌12例。初治患者16例，復治患者11例。均有可測量或可評價病灶，預計生存期≥3個月，血常規、肝腎功能及心電圖均正常。

1.2 藥物劑量和給藥方式 分別給予恩度聯合NP（14例）、DP（7例）、TP（6例）方案治療。NP方案：長春瑞濱25 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天給藥；順鉑30 mg/m2，靜脈滴注，第 2～4天給藥。DP方案：多西紫杉醇65 mg/m2，靜脈滴注，第1天給藥；順鉑30mg/m2，靜脈滴注，第2～4天給藥。TP方案：紫杉醇135～175mg/m2（具體劑量根據患者情況而定），靜脈滴注，第1天給藥；順鉑30mg/m2，靜脈滴注，第2～4天給藥。化療期間常規預防性使用止吐藥物，對白細胞下降至Ⅱ度以下者給予集落刺激因子治療。恩度給藥為7.5mg/m2，一般為15mg/次，加入生理鹽水500ml中緩慢靜脈滴注，滴注時間為3～4 h，第1～14天連續給藥，每21 d為1周期。每例患者至少接受2個周期化療。對于穩定及有效的病例，繼續應用該方案至6個周期，病情進展者改換其它治療。

1.3 療效和不良反應評價標準 近期療效，按實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩定（SD）或進展（PD），以CR+PR計算有效率（RR），以CR+PR＋SD計算臨床受益率（CBR）。每例患者化療2周期后行CT檢查評價療效，對獲CR或PR患者4周后確認。藥物的毒性反應，按照國際通用的NCICTC的3.0版分級標準評價，分為0～Ⅳ度。遠期療效包括疾病進展時間（TTP）、生存期（OS）。

1.4 隨訪及統計學分析 所有患者均采用電話隨訪，隨訪截止時間為2009年4月。利用SPSS15.0統計軟件進行數據分析，生存分析采用Kaplan-Meier法。

2 結果

27例NSCLC總化療周期為98個 (2～6個)，中位周期數4個，其中恩度聯合NP方案完成47個周期，恩度聯合DP方案完成23個周期，恩度聯合TP方案完成18個周期。

2.1 近期療效 本組27例患者的近期療效：PR11例(40.7%)，SD10 例(37.0%)，PD6 例(22.2%)，RR 為40.7%，CBR為77.8%。其中鱗癌15例，PR4例，SD8例，PD3例，RR為26.7%，CBR為80.0%；腺癌12例，PR6例，SD2例，PD4例，RR為50.0%，CBR為66.7%。鱗癌與腺癌有效率無統計學差異（χ2=1.556,P=0.212），鱗癌與腺癌臨床受益率無統計學差異 (χ2=0.617,P=0.432）。

2.2 遠期療效 全部病例均獲得隨訪，隨訪率100%。中位疾病進展時間為4.4個月（1.5～7.6個月），（95%CI3.891～4.909）；中位生存時間為 11.0 個月（5.6～18.2個月）,（95%CI 9.973～12.437）；1年生存率為37.0%，到隨訪截止時間，仍有3名患者生存，見圖 1、2。

2.3 不良反應 所有患者無治療相關死亡。主要的不良反應為骨髓抑制、消化道反應,骨髓抑制中以白細胞下降、貧血為主，停藥后可恢復。具體見表1。

表1 27例NSCLC患者不良反應發生情況 [例（%）]

3 討論

晚期非小細胞肺癌患者的生存期短，治療效果差，長期困擾腫瘤科醫師，化療是最為常用的治療方法，包括紫杉類及長春瑞濱在內的三代新藥聯合順鉑的化療方案是目前達成共識的標準治療方案，但效果仍不能令人滿意。近年來，抗血管生成治療已經成為治療惡性腫瘤侵襲和轉移的一個研究熱點[3-4]。雖然抗血管生成治療本身并不能根除腫瘤，但可以通過抑制腫瘤新生血管生成，控制腫瘤生長，同時協同加強放、化療的療效[5]。文獻報道，抗血管生成藥物與化療聯合應用可能提高NSCLC的臨床獲益率，延長患者的總生存時間及無病生存時間[6-7]。

恩度是一種多靶點血管內皮抑制劑，最初是從鼠的成血管細胞瘤株培養液中分離提純得到的一種內源性糖蛋白，是細胞外基質膠原ⅩⅧ羧基末端一個相對分子質量為20 ku的片斷，可以通過特異性的抑制新生血管內皮細胞遷移，調節腫瘤細胞VEGF表達等多個途徑控制腫瘤新生血管生成，是我國自主研發的抗血管生成藥物。因此，很多學者采用恩度聯合化療治療晚期非小細胞肺癌并獲得較好的療效。黃純等[8]報道，采用NP方案聯合恩度治療晚期非小細胞肺癌病人11例包括9名復治患者，獲得PR1例，SD6例，臨床獲益率63.6%。滕家駿等[9]報道采用恩度聯合NP、DP、GP和TC等方案治療晚期非小細胞肺癌病人，有效率為26.6%，中位TTP為3.6個月，且有1例病人使用恩度8個周期。

本研究觀察了27例晚期NSCLC患者恩度聯合NP、DP及TP方案化療的近期療效、毒副作用及遠期療效，結果顯示本組病例有效率為40.7%，中位TTP為4.4個月，1年生存率為37.0%。我們既往曾報道，單用NP方案治療晚期非小細胞肺癌病人18例，其中PR4例，有效率為22.2%[10]，本研究中使用恩度聯合NP方案治療晚期非小細胞肺癌病人14例，其中PR4例，有效率為28.6%，恩度聯合NP方案有效率略高于單用NP方案，但無顯著統計學差異(χ2=0.169,P=0.681）,且未觀察到不良反應的顯著增加。國外文獻報道，單用TP方案治療晚期非小細胞肺癌有效率約為21%～41%[11-12]，單用DP方案有效率約為17%～38.4%[13-14]。本研究的結果和國外單用TP方案的治療效果近似，而略高于單用DP方案的治療效果。由此認為恩度與含鉑類化療方案聯合應用具有協同效果，除恩度本身所具有的抗血管生成作用外，它尚能通過影響腫瘤細胞VEGF傳導通路和蛋白水解酶活性，提高腫瘤細胞對于化療藥物的敏感性，從而增加化療的治療效果。和國內同類研究比較，本組病例治療有效率較高以及中位TTP較長，可能是因為本組病例中初治病例所占比例較高，且復治病人中絕大多數為二線治療，而相關研究中三線或四線治療的病人所占比例較高，因此也提示早期采用恩度抗血管生成治療可能取得更好的效果。本組病人治療副作用較少，以骨髓抑制和消化道反應多見，但多數為Ⅰ、Ⅱ度，可以耐受，未增加化療藥物毒性，這與國內高文斌等[15]的結論一致。此外，本研究病例數仍較少，不可避免的存在統計偏倚，今后將進一步擴大樣本以更準確地進行分析。

綜上所述，恩度聯合姑息性化療治療晚期NSCLC是一種安全、有效的治療方案，具有較好的抗腫瘤活性與安全性，為綜合治療晚期NSCLC提供了一種新的思路。NP、DP及TP方案是目前肺癌臨床治療指南中推薦的經典方案，與恩度聯合治療非小細胞肺癌，便于臨床推廣，具有較好的應用前景。

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