唑來膦酸合成方法的研究進展*

楊清翠, 孫曉紅, 劉源發, 馬海霞

(1. 西北大學 化工學院 化學研究所,陜西 西安 710069; 2. 西安建筑科技大學 理學院,陜西 西安 710055)

唑來膦酸{1,化學名[1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)亞乙基]二膦酸一水合物}是瑞士諾華公司研發的異環型第三代雙膦酸鹽治療高鈣血癥的藥物，于2000年10月在加拿大首次上市。其抗骨吸收強度是第一代雙膦酸鹽化合物依替膦酸鈉的2萬倍[1]，可有效治療骨質疏松癥、變形性骨病以及惡性腫瘤引起的高鈣血癥及多發性骨髓瘤和實體瘤的骨轉移等相關骨并發癥，具有劑量小、療效好、給藥時間短和耐受性好等優點，是唯一證實對多種原發性惡性腫瘤具有廣泛臨床療效的藥物，同時也是目前同類藥物中作用最強的雙膦酸鹽類藥物之一[2～8]。

本文綜述了1的合成方法研究進展。并重點介紹和比較了以咪唑為原料合成1的不同工藝條件的優缺點。

文獻[9～13]方法以2-(1H-咪唑-1-基)乙酸鹽酸鹽(2)與磷酸/三氯化磷或亞磷酸/三氯化磷反應后水解制得1。根據制備關鍵中間體2的起始原料不同，可將1的合成方法歸納為四類。

1 以氨基乙縮醛為原料

Alexander等[14]以氨基乙縮醛為原料制得咪唑乙酸(3,總收率42%;再通入氯化氫氣體制得2;2與三氯化磷和磷酸反應后再經過水解制得1(Scheme 1)。

此方法原料來源困難，經多步反應得3,收率42%。步驟比較繁瑣，1收率低，生產成本太高，沒有工業化生產價值。

2 以乙酰咪唑為原料

Kamijo等[15]以乙酰咪唑為原料合成2(Scheme 2)。此方法與Scheme 1相比，雖步驟有所簡化，但2的收率僅為16.5%，而且乙酰咪唑價格昂貴，無工業化生產價值。

3 以咪唑-1-三甲基硅烷為原料

Birkofer等[16]以1-(三甲基硅烷)咪唑為起始原料合成2(Scheme 3)，其中3的收率63%。相對Scheme 1和Scheme 2收率有所提高，但因原料1-(三甲基硅烷)咪唑和氯乙酸三甲硅烷酯成本較高難以實現1的工業化生產。

4 以咪唑為原料

以咪唑(4)為原料，與鹵代乙酸酯或鹵代乙睛反應合成2; 2再與三氯化磷和磷酸或亞磷酸反應制得1(Scheme 4)。與前三種方法相比，此方法原料易得，價格低廉，是合成1的主要方法。考慮到工業化生產及原料的成本，此方法的工藝正在不斷改進，尤其對合成2的相轉移催化劑以及合成1的溶劑進行了深入研究。

4.1 合成2的相轉移催化劑研究

Kieczykowski等[17]報道了以BBDECl{1,5-二[(N-苯基-N,N-二乙氨基)乙基]乙醚二氯季銨鹽}為相轉移催化劑，4與溴乙酸乙酯縮合，經硅膠柱層析分離制得2-(1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(5);5經水解、成鹽得2，收率66%。此方法原料易得，為高收率合成1打下了基礎，但BBDECl價格昂貴，而且需要柱層析分離。操作比較繁瑣，從低耗、高效方面考慮不適合工業化生產。

李家明等[18]以常用相轉移催化劑TEBA(氯化芐基三乙基銨)替代價格昂貴的BBDECl制得2,收率62.4%; 2在氯苯中直接水解制得1，收率43.3%。此方法相比文獻[17]方法不需要柱層析分離，反應條件溫和，但總收率只有27.0%，不適于工業化生產。蔣曄等[10～11]的方法與文獻[18]方法相比的優點是以濃磷酸、無水乙醇替代了有毒溶劑氯苯和丙酮，合成1一步的收率為58.8%；但缺點是2的收率只有36%，總收率僅21.2%，也不適合工業化生產。

肖濤等[20]在文獻[19]方法的基礎上，以TBAH(氫氧化四正丁基銨)為相轉移催化劑，4與溴乙酸甲酯在氯苯中反應制得2，收率69.8%;由2合成1的收率36.4%，總收率25.4%。此方法應改進合成1的工藝來提高總收率。王洪勇等[21]以Bu4NBr(四丁基溴化銨)為相轉移催化劑，4與溴乙酸乙酯反應制得2,收率68.4%; 由2合成1的收率42.6%。合成2的收率與文獻[20]方法相近，總收率(29.1%)略有提高。但工業化價值仍然不大。

Scheme1

Scheme2

Scheme3

Scheme4

董華青等[23]在文獻[22]方法的基礎上，以Bu4NBr為相轉移催化劑，4與氯乙酸甲酯在二氯甲烷中反應合成2，收率82.6%； 2再與亞磷酸、磷酸和三氯氧磷反應制得1，收率63.9%，總收率52.8%。此方法與上述方法[10,11,17～22]相比的優點是2和1的收率都比較高，而且采用亞磷酸為溶劑可以避免使用有毒溶劑氯苯，比較適合工業化生產。白小青[24]在文獻[25]方法的基礎上，以聚乙二醇600為相轉移催化劑合成2，收率51%。以氯苯為溶劑，由2合成1的收率為54.5%。與使用季銨鹽類催化[10,11,17～23]相比成本比較低，反應條件溫和，但收率比文獻[23]方法稍低。

4.2 固體催化劑KF/Al2O3對合成1的影響

朱駒等[26]參考文獻[27，28]方法，研究了以固體KF/Al2O3為催化劑合成1的工藝路線(Scheme 5)。該路線與Scheme 4[10,11,17～25]相比的優點是：(1)采用固體KF/Al2O3催化劑，避免了KOH堿性太強、易吸潮的缺點，2收率77.5%，相比68.4%[21]的收率有所提高。(2)反應時間由18 h[19]縮短為3 h,合成周期大大縮短，操作相對比較簡便。(3)合成1時用PEG400代替有毒、黏稠的氯苯溶劑，收率由41%[19]提高到50.7%。但該方法總收率只有39.3%，可采用文獻[23]方法提高第二步收率以達到提高總收率的目的。

Scheme5

4.3 離子液體[Bmim]BF4為溶劑和催化劑對合成1的影響

郝二軍等[29]在文獻[30]方法的基礎上，以離子液體為介質，研究了合成1的新工藝(Scheme 6)。該方法首次采用離子液體為溶劑和催化劑合成2，收率79.4%；由2合成1的收率90.1%，總收率71.5%。與Scheme 4[10,11,17～25]和Scheme 5[26～28]相比具有以下優點：(1)離子液體既可作溶劑又起催化作用；產品易于分離純化，避免使用二氯甲烷、氯苯等有機溶劑，對環境友好；產品符合藥用標準；離子液體可以回收重復利用。(2)反應條件溫和、操作簡單，由咪唑乙酸鹽酸鹽合成唑來膦酸收率在90%以上,總收率較高，為唑來膦酸和其它藥物合成提供了一條有效的綠色新工藝。

Scheme6

5 結論

通過唑來膦酸合成方法的分析對比，得出以咪唑為原料合成唑來膦酸的路線最為合理。而在以咪唑為原料合成關鍵中間體咪唑乙酸鹽酸鹽的工藝中，相轉移催化劑對收率的影響很大。結果以Bu4NBr為催化劑、二氯乙烷為溶劑時咪唑乙酸鹽酸鹽收率最高可達82.6%，合成唑來膦酸一步收率為63.9%，總收率可達53%。而以KF/Al2O3為催化劑時反應時間最短，可由18 h[19]縮短到3 h[26]。以離子液體[Bmim]BF4為溶劑和催化劑，咪唑乙酸鹽酸鹽收率79.4%；合成唑來膦酸一步收率90.1%，總收率最高可達71.5%。這不僅為高收率合成唑來磷酸提供了新的合成工藝，同時為其它藥物合成提供了一條有效的綠色新工藝。因此，在唑來膦酸合成工藝研究中，可依據前面的理論分析選擇合適的相轉移催化劑和溶劑，從而設計出成本更低、合成周期更短、對人體更安全、更環保和收率更高的唑來膦酸合成工藝。

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