肝竇阻塞綜合征診療進(jìn)展

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2010.22.013

1920年Willmot和Robertson[1]描述了一種以疼痛性肝腫大、高膽紅素血癥和腹水為主要表現(xiàn)的新的肝臟疾病，該病于1954年被Bras命名為肝小靜脈閉塞征(HVOD)。隨后的研究表明，本病的發(fā)展可以沒有小靜脈的參與，并且發(fā)生最早、最根本的病理改變是肝竇阻塞[2]，因此，Deleve等[3]建議將本病更名為肝竇阻塞綜合征(HSOS)。

本病最常見的致病原因有2種，一是應(yīng)用抗腫瘤化療藥物和免疫抑制劑，二是食用含吡咯雙烷類生物堿的植物或被其污染的谷物。

發(fā)病機(jī)制

體外細(xì)胞研究已經(jīng)表明，導(dǎo)致HSOS的毒素和藥物，對(duì)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的毒性比對(duì)肝細(xì)胞的毒性更強(qiáng)[4]。在毒素和藥物的作用下，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞屏障形成間隙。在紅細(xì)胞進(jìn)入狄氏間隙時(shí)，將肝竇之間的連接切斷，從連接處分離下的細(xì)胞可導(dǎo)致下游栓塞[5]。肝細(xì)胞由于瘀血、缺氧而發(fā)生變性和壞死，造成肝功能損害。中央靜脈等小靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞也可受累而致管壁水腫、纖維化等。因此，本病在本質(zhì)上屬于肝微循環(huán)障礙性疾病，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損害主要是繼發(fā)性的。

臨床表現(xiàn)

典型的HSOS的特點(diǎn)是無其他原因?qū)е碌奶弁葱愿文[大、高膽紅素血癥和腹水。HSOS根據(jù)疾病嚴(yán)重程度分為三個(gè)階段:輕度(有臨床癥狀，但未經(jīng)治療即于100天內(nèi)好轉(zhuǎn))，中度(癥狀經(jīng)特殊治療于100天內(nèi)好轉(zhuǎn))，重度(發(fā)病后100天經(jīng)過特殊治療癥狀無好轉(zhuǎn)或死亡)[6]。

診 斷

(1)臨床

HSOS的診斷主要基于其癥狀和體征，在排除其他疾病，如移植物抗宿主疾病(GVHD)、藥物導(dǎo)致的肝損害與肝臟腫瘤等才考慮該病。目前臨床診斷HSOS常用Seattle標(biāo)準(zhǔn)或Baltimore標(biāo)準(zhǔn)[7，8]。因后者具更高的準(zhǔn)確性，故診斷多采用后者。

(2)實(shí)驗(yàn)室檢查

HSOS患者可出現(xiàn):①血清膽紅素增高[1];②血清與腹水腫瘤標(biāo)志物CA125升高[8];③血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1水平增高[10];④促凝物質(zhì)，如凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物等增加;而抗凝物質(zhì)，如蛋白質(zhì)C等降低[11]。值得一提的是，凝血系統(tǒng)異常是原發(fā)表現(xiàn)還是繼發(fā)表現(xiàn)尚不清楚。

(3)影像學(xué)檢查

在HSOS疾病的早期階段，沒有任何明確的超聲特征與之有密切聯(lián)系。隨著病程進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)肝內(nèi)微循環(huán)改變，其中肝靜脈及其相關(guān)聲像圖改變具有特異性[12]。在疾病的后期，超聲檢查結(jié)果包括腹水、肝腫大、肝臟血流速度減慢、肝靜脈或膽管擴(kuò)張等。最近有研究顯示，HSOS的磁共振成像(MRI)還可表現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)片狀信號(hào)增強(qiáng)，此與肝竇瘀血相一致[13]。

(4)血流動(dòng)力學(xué)檢查

如果HSOS診斷困難時(shí)，可進(jìn)行經(jīng)靜脈(通常經(jīng)頸靜脈)穿刺測(cè)量肝靜脈壓力梯度(HVPG)。先前無肝病的患者，HVPG高于10mmHg對(duì)HSOS診斷的特異性>90%，敏感性可達(dá)60%[14]。

(5)組織病理學(xué)檢查

診斷HSOS的金標(biāo)準(zhǔn)是肝臟穿刺活檢，DeLeve等[2]報(bào)道小鼠模型HSOS的早期病理學(xué)表現(xiàn)為肝竇內(nèi)皮細(xì)胞窗孔消失和細(xì)胞屏障間隙出現(xiàn);小葉下和中央靜脈變窄;在中央靜脈的內(nèi)皮下區(qū)域和肝腺泡小靜脈周圍區(qū)域檢到紅細(xì)胞碎片、纖維蛋白原、因子Ⅷ/血管性血友病因子等。在疾病的后期階段，可見小靜脈內(nèi)皮下纖維化以及外膜纖維化[3]。值得注意的是，HSOS的異常病理表現(xiàn)是局灶性的，尤其是在疾病的早期階段，容易導(dǎo)致假陰性結(jié)果[9]。

治 療

目前尚無特異性的預(yù)防及治療藥物。HSOS的治療首先應(yīng)祛除病因，如因藥物或食物導(dǎo)致則應(yīng)立即停用。

HSOS的治療包括:

(1)支持治療

大多數(shù)患者只需要通過利尿劑及限制鈉鹽攝入來維持水鹽平衡。如腹水引起腹部不適或呼吸急促時(shí)，可反復(fù)腹水穿刺治療。其他支持措施，如機(jī)械通氣等，用于多器官功能衰竭的患者，對(duì)預(yù)后沒有任何改善[15]。

(2)去纖苷酸(DF)

一種抗凝血藥，已被用于治療許多血管性疾病，是一種很有前途的治療HSOS的藥物。DF在血管內(nèi)皮細(xì)胞上有特異性結(jié)合位點(diǎn)，這些位點(diǎn)與內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)控和損傷修復(fù)有關(guān)。試驗(yàn)證實(shí)，DF對(duì)中至重度、甚至多臟器功能衰竭的HSOS患者治療效果顯著[16]。但遺憾的是，DF在許多國(guó)家因供應(yīng)限制應(yīng)用并不普遍。

(3)組織纖溶酶原激活物(tPA)聯(lián)合/不聯(lián)合肝素

大多數(shù)組織纖溶酶原激活物(tPA)聯(lián)合/不聯(lián)合肝素治療HSOS的研究為小樣本研究。其中較大的樣本包括42例HSOS患者，治療后29%的患者病情有好轉(zhuǎn)，24%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的出血并發(fā)癥，并且合并有多器官功能衰竭(MOF)的患者無1例病情有改善，因此不支持這個(gè)組合在有出血風(fēng)險(xiǎn)以及MOF患者中應(yīng)用[17]。

(4)TIPS

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)對(duì)HSOS的作用尚不明確。有報(bào)道認(rèn)為TIPS可以被用來緩解HSOS患者的門靜脈高壓，減輕HSOS患者的腹水[18]。對(duì)于其他一些患者，研究者認(rèn)為本方法可使病情惡化并且并不能改善預(yù)后[19]。

(5)肝移植

肝移植已被認(rèn)為是治療HSOS的一種有效方法[20]。不過，只有重度肝衰竭且預(yù)計(jì)移植后能長(zhǎng)期存活的患者才考慮肝移植。

(6)其他治療方法

許多其他治療方法被試用于HSOS患者。然而，這些方法的研究尚有限，其療效有待于證實(shí)。

預(yù) 后

輕癥HSOS預(yù)后較好，但嚴(yán)重HSOS的死亡率較高。最常見的死亡原因是心肺或腎功能衰竭。

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