延緩糖尿病腎病進展的治療方法

[摘要] 糖尿病目前在社會中呈高發趨勢，嚴重影響人類健康，其并發癥多;糖尿病腎病是糖尿病微血管的主要并發癥之一，也是糖尿病患者死亡的主要原因之一。早期診斷和防治糠尿病腎病，對提高糖尿病患者的生活質量及降低我國醫療費用具有十分重要的意義。本文就糖尿病腎病飲食治療、控制高血糖、控制高血壓、糾正脂代謝紊亂、中藥治療、逆轉胰島素抵抗、減少蛋白尿、保護腎功能及積極治療并發癥等方面進展作一綜述。

[關鍵詞] 糖尿病腎病;治療

[中圖分類號] R587.1[文獻標識碼] A[文章編號] 1673-9701(2010)10-21-03

糖尿病腎病(DN)又稱糖尿病性腎小球硬化癥，是糖尿病常見的微血管并發癥，其發病率很高，約占糖尿病患者的30%;同時，危害也很大，是糖尿病致殘致死的主要原因之一，2004年美國腎臟病資料庫統計數據表明，糖尿病腎病(DN)目前已是終末期腎病(ESRD)的首位原因，占36%左右。糖尿病腎病是嚴重危害人類健康的疾病，目前國內外投入大量人力物力進行研究，本文就近幾年糖尿病腎病的治療進展進行綜述。

糖尿病腎病是以腎小球血管受損、硬化為主的病變，蛋白尿是其進展的標志。糖尿病腎病早期即微量蛋白尿期，尿中排出微量白蛋白(尿蛋白排出率UAER 達(20～200)μg/min或(30～300)mg/24h)，經過有效的治療，腎臟病理改變可以逆轉。一旦發展到臨床蛋白尿期(尿蛋白排出率UAER>200μg/min或>500mg/24h)，患者即持續出現蛋白尿，腎小球濾過率呈進行性下降，病理損害將不可逆轉，最終發展到腎功能衰竭。近年來研究發現，盡管糖尿病腎病治療比較困難，但綜合治療對各期糖尿病腎病都有一定的療效，可延緩腎功能惡化速度。治療主要包括以下幾方面。

1飲食治療

目前，低蛋白飲食延緩糖尿病腎病進展的作用已經得到了廣泛的認可。2004年美國糖尿病協會(ADA)建議:對于腎功能正常的糖尿病腎病病人，飲食蛋白攝入量以[(0.8～1.0g)/(kg·d)]為宜，當GFR下降后，飲食中蛋白的攝入量進一步降至[(0.6～1.0)g/(kg·d)]。限制蛋白攝入可以減少尿蛋白排泄，改善蛋白質代謝，同時改善碳水化合物、脂肪代謝，減輕胰島素抵抗，從而有助于延緩腎損害的進展。余良珍等[1]認為低蛋白飲食能有效降低腎小球后血管阻力，減少蛋白尿，長期穩定腎功能，但易發生蛋白質營養不良;建議限制蛋白飲食的同時，增加α2酮酸及必需氨基酸，則長期療效更好。近年來研究[2]發現不僅低蛋白飲食有利于延緩糖尿病腎病的進展，也發現低碳水化合物、低鐵、強化多酚飲食(CR-LIPE)也具有保護腎功能的作用。有研究[3]對191例不同腎小球濾過率水平的2型糖尿病患者進行了為期1.8～3.8年的前瞻性隨機對照研究。試驗組為限制碳水化合物、低鐵、強化多酚飲食，對照組為標準低蛋白飲食(0.8g/kg·d)。結果顯示在隨訪期內，對照組患者血清肌酐翻倍者為39%，試驗組為21%;39%的對照組患者在隨訪期行腎移植或死亡，試驗組為20%。結論為CR-LIPE飲食比標準低蛋白飲食療效提高40%～50%。CR-LIPE組也沒有出現缺鐵性貧血。但對于同時進行促紅細胞生成素替代治療的患者，由于鐵的生理需求增大，鐵的缺乏可能會影響貧血的治療，故此療法還需進一步研究。建議糖尿病腎病患者碳水化合物平均攝入量應減少50%;飲料選擇茶、紅酒及水;鼓勵患者多飲茶，在午餐和晚餐時可飲用紅酒，但每次不能超過150mL，選用純的橄欖油食用。

2血糖的控制

血糖控制不佳是糖尿病患者發生腎臟損害的一個重要危險因素。1993年由美國和加拿大29個醫學中心對1441例1型糖尿病患者所進行的DCCT研究，首次通過嚴格的臨床試驗證實了胰島素強化治療使血糖長期維持在接近正常水平能有效延緩糖尿病腎病的發生并減慢其進展速度，并以令人信服的臨床研究資料肯定了高血糖在糖尿病腎病發生和發展中作用。研究表明[4]，嚴格控制血糖能使1型糖尿病患者微量白蛋白尿的發生率下降39%，臨床蛋白尿的發生率下降54%;對于2型糖尿病也能使其微量白蛋白尿的發生率下降33%。DN患者血糖控制要求空腹血糖<6.1mmol/L，餐后血糖<8.0mmol/L，糖化血紅蛋白<6.2%，根據胰島功能狀態、是否肥胖及血糖增高特點來選用降糖藥，無論采取何種治療方案，血糖控制一定要注意個體化，避免低血糖的發生。

3血壓的控制

高血壓是加速DN發展的一個非常重要的因素，證據提示DN患者血壓增高腎功能惡化加快，系統高血壓傳遞到腎小球毛細血管床使球內壓增高，這可能是腎小球硬化的始動因素。舒張壓>90mmHg的患者，其腎臟病進展速度是血壓正常者的2倍。GFR的下降速度與血壓有關，控制血壓低于130/85mmHg，GFR的下降大約每年2mL/min。血壓控制的靶點應根據CKD分期，CKD 1～4期，蛋白尿<1g/24h患者控制血壓低于135/85mmHg;蛋白尿>1g/24h，則控制血壓低于125/75mmHg。常用藥物有血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑、利尿劑等。血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)控制DN患者高血壓、減少蛋白尿、延緩腎功能損害的作用已經得到廣泛地認可，并成為首選藥物。大量研究證明，應用ACEI抑制Ang 的合成或應用ARB 阻斷Ang 受體介導的生物效應，都能夠抑制Ang 的致病作用，兩種藥物合用更有協同的作用，對控制糖尿病腎病患者的血壓，保護糖尿病腎病患者的腎臟具有更大的意義。但是腎功能不全的患者服用ACEI要特別小心，因為這些藥物減輕腎小球的高濾過狀態，可能會導致腎功能進一步惡化，如果血肌酐進一步增加，甚至出現高鉀血癥，則必須停藥改用其他降壓藥。在2型糖尿病患者中非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑降蛋白尿、延緩腎臟病進展的效應和ACEI相似，但保護作用相對弱一點，可能與它們降低入球小動脈張力有關;β受體阻滯劑減少蛋白尿和延緩腎功能惡化不如ACEI，但如果血壓未達標且心率>85次/min，可以加小劑量β受體阻滯劑;在1型糖尿病腎病中，如果把患者MAP控制在93mmHg，則約有40%～60%的患者其受損的腎功能有所恢復，在這一研究中，控制血壓在正常水平所帶來的益處與所用降壓藥的類型無關。

4血脂的控制和抗凝藥物的治療

動物實驗發現高脂血癥能加重腎損害，糾正脂代謝異常尤其是控制高膽固醇血癥，可降低尿蛋白、延緩腎小球硬化的發生和發展。在DM早期即已伴隨脂代謝異常，關于脂代謝異常與腎臟損害的關系，有實驗發現氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL)與單核巨噬細胞系起著關鍵作用[5]，DM血脂異常尤其Ox-LDL增高能增加氧自由基的產生，促進腎小球內過氧化物陰離子的生成，加速DN的進展。已有研究發現HMG-CoA還原酶抑制劑(如辛伐他汀、普伐他汀及氟伐他汀)對DN的發展能起到積極防治作用[6]，可能與減少TGF-β1來源、抑制Ras-MAPK途徑等方面有關。已知TGF-β1在DN發病機制中占有重要地位，而單核巨噬細胞在腎臟局部的侵潤和增生是TGF-β1的主要來源。DM患者脂代謝異常治療的目標值:總膽固醇<4.5mmol/L、低密度脂蛋白<2.6mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇>1.17mmol/L，三酰甘油<1.7mmol/L。對于保護靶器官而言，降低總膽固醇及低密度脂蛋白尤為重要。DN患者血小板高粘附高聚集性使血漿粘滯性增加導致的高凝狀態使血流緩慢，而慢性缺氧以及血細胞在循環中凝聚加重了微血管病變。

5中西醫結合治療

大量臨床研究證明，中西醫結合治療糖尿病腎病能改善糖尿病腎病患者的癥狀體征，顯著降低尿蛋白含量，減輕腎功能損害，從而延緩腎功能不全進展。黃芪可減少DN患者尿微量蛋白排泄及降低血內皮素水平，抑制血小板聚集，減少血栓形成，增加腎血流，抑制氧化糖基化，抑制腎臟一氧化氮合成從而減輕腎損害;水蛭可以降低DN患者的血糖、血肌酐、尿素氮，降低尿蛋白排出率;大黃能降低血肌酐、尿素氮水平，改善脂質代謝，抑制腎小管上皮細胞的肥大和增生，改變DN早期腎臟高濾過、高灌注狀態，抑制腎小球系膜細胞的增值;丹參和葛根素可使早期DN患者24h尿微量蛋白明顯下降;冬蟲夏草可減少早期DN患者的尿蛋白漏出，延緩DN進展;川芎(主要成分川芎嗪)通過改善微循環，抗氧化以減輕腎小球脂質過氧化損傷以及抗纖維化以延緩腎小球硬化，治療腎功能減退;銀杏葉[7](主要包括黃酮類、萜類)通過改善糖代謝和脂代謝等使內皮細胞間粘附分子1(ICAM-1)和血管細胞粘附分子1(VCAM-1)表達減少，降低早期DN 患者高水平的細胞間粘附分子1(ICAM-1)和血管細胞粘附分子1(VCAM-1)，減輕內皮功能紊亂，對早期DN 的防治有一定作用。聯合西醫治療糖尿病腎病的中藥制劑大多含有以上成分，常見的有百令膠囊(主要成分是人工冬蟲夏草)、腎康Ⅰ、腎康Ⅱ、六味地黃軟膠囊、銀杏葉提取制劑天寶寧等，通過臨床證實，對糖尿病腎病患者均有較理想的治療效果。

6逆轉IR

IR不僅是2型糖尿病發生的基礎，也是糖尿病血管并發癥形成的一個重要因素。與IR相伴的高胰島素血癥通過導致高脂血癥、高血壓、高尿酸血癥及高凝狀態引發或加重腎臟損害。此外，在IR的情況下，糖尿病患者血清胰淀素(Amylin)水平異常升高，Amylin可以沉積在腎臟組織，通過誘導系膜細胞凋亡和增加血管內皮細胞通透性導致組織損傷。目前推崇使用胰島素增敏劑(羅格列酮)，一方面羅格列酮能增強靶組織對胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗發揮作用;另一方面顯著抑制系膜擴張誘導的NF-kappaB活化，降低MCP-1的表達水平和趨化活性，減輕巨噬細胞侵潤及炎癥反應，發揮延緩糖尿病腎病進展的作用[8]。糖尿病初期，腎小球處于高濾過狀態，隨著糖尿病的進展，腎臟內皮細胞功能障礙，出現尿微量白蛋白。Pistrosch等[9]報導:在首次診斷為糖尿病并且已經出現微量白蛋白尿的患者中，服用羅格列酮12周后，治療組腎小球濾過率和濾過分數比服藥前顯著下降;同時羅格列酮可改善2型糖尿病患者腎內NO生物利用度。因此認為羅格列酮能通過改善2型糖尿病早期的高濾過狀態，改善腎內NO生物利用度從而延緩糖尿病腎病的發生發展。

7減少蛋白尿，保護腎功能

DN患者蛋白尿的形成除血流動力學因素外，腎小球內皮細胞和上皮細胞損傷，腎小球基膜病變以及相關細胞因子[如血管內皮生長因子(VEGF)，轉換生長因子-β1(TGF-β1)等]在DN蛋白尿的形成及其加重過程中均起著重要的作用。DN早期腎小球出現的高濾過、高灌注和高壓力與腎臟局部腎素-血管緊張素系統的激活有關;因此，ACEI和ARB除了具有降壓作用外，被廣泛用以降低DN患者的蛋白尿。近年的研究表明，ATⅡ可以通過增加TGF-β1和PAF1的表達，使細胞外基質產生增加。另外，ATⅡ還可以通過活化淋巴細胞，介導腎臟局部的炎癥反應，從而加重腎臟病變和組織纖維化的進程。因此，ACEI和ARB的應用不僅能減少DN患者的蛋白尿，而且還具有減輕腎組織病變，延緩腎功能不全進展的作用。雷公藤具有抑制細胞因子-kB(NF-kB)活性，抑制內皮細胞VEGF產生，抑制腎小管上皮細胞釋放炎癥趨化因子的作用。根據DN患者蛋白尿形成的機制，對伴大量蛋白尿的DN患者加用雷公藤治療，發現雷公藤能明顯減少患者蛋白尿，其確切的臨床療效目前正在研究中。

8積極治療并發癥

感染是糖尿病患者一個常見的并發癥。DN患者不僅易發生尿路感染，如果植物神經病變累及膀胱發生尿潴留，其結果不僅可以引起梗阻性腎病，同時也使原已易感染的DN患者發生上行性腎盂腎炎及缺血性腎乳頭壞死，這些都將進一步加速腎功能損害的速度。因此，DN患者應強調預防和積極治療尿路感染的重要性。需要指出的是，DN患者在接受一些影像學檢查時，容易出現因造影劑引起的腎臟損害和急性腎功能不全，尤其是在患者已有腎功能不全和大量蛋白尿的情況下。糖尿病尤其是2型糖尿病患者在出現DN時，常合并有心血管、腦血管及周圍神經血管病變，這些腎外并發癥的處理對于保護腎功能，降低患者的病死率同樣具有重要的意義。

9終末期腎功能衰竭療法

對DN腎衰竭的治療目前傾向于早期透析，主要有腹膜透析和血液透析。如有較嚴重的水鈉潴留、高血壓或左心功能不全，經保守治療療效不佳或出現惡心、嘔吐及乏力，或出現精神癥狀如睡眠-覺醒節律障礙或昏迷，或有高分解代謝，GFR降至15mL/min時均為開始透析的指征。有條件者應考慮腎移植。

DN的防治應強調一體化綜合治療的原則。嚴格控制高血糖，控制高血壓，糾正脂質代謝異常，逆轉IR和控制其他并發癥是減少蛋白尿和延緩腎功能不全發生的基礎。在DN的不同階段應結合臨床具體病情，在治療方法的選擇上有所側重，同時還需兼顧心腦血管和其他并發癥。早診斷、早治療、綜合治療是提高DN防治水平的關鍵。

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(收稿日期:2010-02-01)