心力衰竭時神經(jīng)內(nèi)分泌改變

[摘要]心力衰竭(heart failure，mm HF)是臨床上大多數(shù)心血管疾病的最終結(jié)局，是導(dǎo)致心血管疾病死亡的主要原因。內(nèi)源性神經(jīng)系統(tǒng)的激活與機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)特別是心肌局部內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的失衡都參與了心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展過程。本文就HF時機(jī)體的神經(jīng)內(nèi)分泌改變以及一些相關(guān)體液及細(xì)胞因子在這一過程中的相互作用做一綜述，其具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

[關(guān)鍵詞] 心力衰竭;神經(jīng)內(nèi)分泌;細(xì)胞因子

[中圖分類號] R541.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A[文章編號] 1673-9701(2010)10-24-03

Neuroendocrine Changes in Heart Failure

ZHU DeshengFENG Yaoguang

Department of Cardiovascular Surgery，the First Affiliated Hospital of Nanhua University，Hengyang 421001，China

[Abstract] Heart failure(HF) is a clinical final outcome of the majority of cardiovascular diseases and is the leading cause of death. The activation of the endogenous nervous system and the endocrine system，especially，the regional myocardial endocrine network，are involved in the occurrence and development of heart failure. We review neuroendocrine changes in HF and the interaction of some relevant humoral and cellular factors in this process，and further studies of its specific mechanisms should be still needed.

[Key words] Heart failure;Neuroendocrine;Cytokine

1988年，Packer M[1]就提出神經(jīng)內(nèi)分泌對HF的作用。隨后又有大量研究證明神經(jīng)內(nèi)分泌激活在心力衰竭以及心肌重構(gòu)中的作用[2-4]。2005年美國心臟病學(xué)會(ACC)、美國心臟病協(xié)會(AHC)、歐洲心臟病學(xué)會(ESC)發(fā)表了慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)的循證醫(yī)學(xué)診斷與治療指南，認(rèn)為有確實(shí)的證據(jù)證實(shí)內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活在心臟重構(gòu)以至HF的進(jìn)展過程中起到了很大的作用[5]。后來，Spinarova L[6]報道發(fā)生HF時神經(jīng)內(nèi)分泌激活除了影響血管的活性外，還對心肌重構(gòu)過程，內(nèi)皮細(xì)胞的功能，血液成分，心肌細(xì)胞功能，平滑肌細(xì)胞功能以及免疫炎癥過程也產(chǎn)生影響。HF時神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子系統(tǒng)的激活，是機(jī)體的代償機(jī)制，同時又是導(dǎo)致心室重構(gòu)和心衰惡化的重要原因。其長期、慢性的激活促進(jìn)心肌重構(gòu)，加重心肌損傷和心功能惡化，形成惡性循環(huán)。

1 交感神經(jīng)腎上腺系統(tǒng)(sympathoadrenal system SAS)

Nigmatullina RR等[7]的研究結(jié)果表明，在CHF患者體內(nèi)的5-羥色胺系統(tǒng)(serotonergic system，SS)以及SAS均發(fā)生了重大變化，并認(rèn)為這些變化與心肌的形態(tài)功能重構(gòu)有關(guān)。因此，可以將相應(yīng)的神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平作為監(jiān)測心衰嚴(yán)重程度、評價藥物治療反應(yīng)以及新治療方法的指標(biāo)。交感神經(jīng)活性的增加，在心衰的早期可增加心排血量，使內(nèi)臟血管收縮，血流重新分布，有助于重要臟器的灌注。這種短期血管收縮、正性肌力作用，可使心率加快、心肌收縮力加強(qiáng)、外周循環(huán)阻力增加，從而代償?shù)氖剐呐叛吭黾雍途S持動脈壓力。但長期作用可使循環(huán)中的兒茶酚胺反應(yīng)性升高，通過β腎上腺素能受體密度下調(diào)，使心肌細(xì)胞對兒茶酚胺的敏感性下降，進(jìn)而引起心肌細(xì)胞肥大，并可能通過凋亡導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡增加。并且心率增加和心肌收縮力的加強(qiáng)，使心肌耗氧量增加，長時間使周圍小動脈處于收縮狀態(tài)，不利于器官灌注，而可能加重組織缺氧缺血，并使局部和循環(huán)中的去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)濃度增加。CHF時時交感神經(jīng)持續(xù)興奮，可加速心力衰竭惡化，甚至誘發(fā)猝死。

2腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angioten- sin-aldosterone system，RAAS)

HF時血漿腎素增多，激活RAAS，使血漿血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)和醛固酮(aldosterone，ALD)水平增高。有臨床研究顯示[8]，CHF患者循環(huán)水平腎素、血管緊張素(Ang)以及ALD水平明顯增高，并與CHF患者的預(yù)后不良顯著相關(guān)。心肌、腎、腦和血管壁等組織器官中都有表達(dá)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)全部組分的能力，生成的AngⅡ在組織局部發(fā)揮作用。最近有文獻(xiàn)報道稱RAAS在心臟舒張功能障礙的發(fā)生發(fā)展中起了非常重要的作用。RAAS系統(tǒng)的旁分泌及自分泌信號能使心臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，從而促進(jìn)心肌纖維化[9]。可以認(rèn)為心肌局部RAS在促進(jìn)心肌重構(gòu)中的作用較循環(huán)RAAS更為重要。

3鈉利尿肽類

在人體，心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide，ANP)主要由心房分泌，腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)主要由心室分泌。在心衰早期，ANP可以引起小動脈、小靜脈擴(kuò)張，排水排鈉，抑制腎素、醛固酮或血管加壓素的分泌，減少交感神經(jīng)的血管收縮作用，從而發(fā)揮機(jī)體的代償作用改善心功能。但在嚴(yán)重心衰時，血管活性物質(zhì)的強(qiáng)大血管收縮及鈉潴留作用占主導(dǎo)地位。雖然血漿中的ANP和BNP的濃度高低均與CHF的程度呈正相關(guān)，但血漿BNP在評價CHF患者死亡率方面比ANP更有價值，BNP濃度與LEVDP，LVEF呈高度相關(guān)，血漿BNP濃度越高，左心室重塑越嚴(yán)重，提示BNP濃度可以反映左心室功能和左室重塑。BNP可通過促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解導(dǎo)致左室重構(gòu)[10]。與左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、ANP、N-ANP相比，升高的BNP濃度可比較準(zhǔn)確地鑒別其他原因所致的呼吸困難，敏感性達(dá)90%以上，特異性80%～90%。Maisel等[11]報道了一項多中心、多個國家入選1586例患者的臨床試驗，認(rèn)為BNP水平本身在確認(rèn)呼吸困難是否為心衰的原因方面，比所有病史、體檢結(jié)果或?qū)嶒炇覚z查數(shù)值更為準(zhǔn)確;BNP可作為判斷心衰患者預(yù)后和進(jìn)行危險度分層的重要標(biāo)志物;患者BNP水平與病情轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，水平較高者其死亡率較高、預(yù)后差。

4內(nèi)皮素(endothelin，ET)

ET是作用強(qiáng)大的血管收縮物質(zhì)，可激活SAS和RAAS，使動脈收縮性增強(qiáng)，全身血管阻力增高導(dǎo)致每搏量降低;使腎血管收縮，腎血流灌注減少導(dǎo)致腎功能減退;并可刺激腎上腺促進(jìn)醛固酮分泌，引起水鈉潴留導(dǎo)致血管內(nèi)容量增加。ET還具有正性肌力作用，能夠刺激生長，導(dǎo)致有絲分裂，刺激心肌細(xì)胞肥大，使心腔擴(kuò)大、心室重構(gòu)。血漿ET水平已成為CHF的獨(dú)立預(yù)后因素[12]。ET可分為ET-1，ET-2，ET-3三種異形肽。ET- 1主要分布于心血管系統(tǒng)，可增強(qiáng)RAAS的活性及血管對NE的敏感性。Gombos T[13]等報道，血漿ET-1水平與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展密切有關(guān)。在CHF過程中常合并有血漿ET尤其是ET-1水平的顯著升高，它們的升高與心搏出量的減少、體循環(huán)和肺循環(huán)阻力的增高及心臟的重構(gòu)、肥厚和纖維化都有關(guān);升高的血漿ET-1濃度與病情嚴(yán)重程度及血流動力學(xué)紊亂的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而且影響患者的預(yù)后。

5腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)

正常情況下，TNF-α是宿主抗損傷的基本因素，但其分泌過量則對心臟及其他臟器有害。高水平表達(dá)的TNF -α不僅導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，引起心臟間質(zhì)纖維化、心室重構(gòu)、心肌收縮力下降和心臟間質(zhì)的浸潤等，而且TNF-α與心肌細(xì)胞壞死相關(guān)[14];血漿中TNF-α水平增高的患者存在病死率增高的趨勢，TNF-α水平的增高是HF患者死亡的獨(dú)立預(yù)測因子。Vaz Pérez A等認(rèn)為在心力衰竭特別是心臟惡液質(zhì)患者，TNF水平與ANP和BNP水平密切相關(guān)。TNF可通過導(dǎo)致心功能不全，促使ANP及BNP的分泌增加。

6白介素(Interleukin，IL)

心力衰竭時體內(nèi)多種IL水平均升高，其中較重要的有IL-1和IL-6。IL-1包含2種基因編碼的亞型，即IL-1α和IL-1β。IL-1β多存在于血循環(huán)中，故IL-1β對心血管影響較IL-1α更為重要。心肌過度表達(dá)IL-1β能使心肌基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)的活性增強(qiáng)，基質(zhì)金屬蛋白酶-4組織型抑制因子表達(dá)下降，因而推斷IL-1β在HF發(fā)生發(fā)展中起重要作用。IL-6的分泌與TNF 或IL-1 直接相關(guān)，它們通過釋放NF-κB 核蛋白來誘導(dǎo)IL-6基因的表達(dá)。高水平的IL-6參與HF的不良進(jìn)展，并隨著心功能不全的加重，IL-6的水平呈進(jìn)行性增高。臨床研究發(fā)現(xiàn)，無癥狀HF患者和健康者比較，IL-6以及其受體耦聯(lián)蛋白gp130水平顯著升高，IL-6水平與心功能呈負(fù)相關(guān)[15，16]。

7一氧化氮(nitric oxide，NO)

NO是體內(nèi)一種多功能信號分子和細(xì)胞毒性因子，在體內(nèi)由一氧化氮合酶催化L-精氨酸產(chǎn)生，是一種比前列環(huán)素和前列腺素E更有效的血管擴(kuò)張劑。作為內(nèi)皮源性舒張因子，NO 可以對抗AngⅡ的縮血管作用，引起血管舒張，但NO直接作用于心肌細(xì)胞負(fù)性肌力作用更明顯，且高濃度的NO能促進(jìn)心肌細(xì)胞變性或死亡[17]。目前認(rèn)為CHF時NO、AngⅡ水平增高，且與心功能成反比，NO與AngⅡ呈正相關(guān)，說明NO與AngⅡ參與了CHF 形成的病理生理過程，且與CHF的嚴(yán)重程度有關(guān)。McNamara DM[18]等報道了A - HeFT試驗的研究結(jié)果，內(nèi)皮型一氧化氮合酶的基因型能對美國黑人心力衰竭患者的血壓以及心室重構(gòu)產(chǎn)生影響。但是，對NO在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中的具體作用目前仍存在爭議[19]。

8其他

包括基質(zhì)金屬蛋白酶、黏附因子、趨化因子、C-反應(yīng)蛋白、生長因子、干擾素、集落刺激因子、轉(zhuǎn)移生長因子β1等在內(nèi)的眾多細(xì)胞因子也參與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。心力衰竭時增高的細(xì)胞因子形成網(wǎng)絡(luò)，其活性受各種細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑和抗炎癥細(xì)胞因子的影響。細(xì)胞因子與神經(jīng)體液系統(tǒng)之間的交互作用，共存于心衰的發(fā)生與發(fā)展的全過程。細(xì)胞因子與神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活、相互作用可以加速心功能抑制，導(dǎo)致心力衰竭的惡化。

總之，內(nèi)源性神經(jīng)系統(tǒng)的激活在心室重構(gòu)和心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展中具有重要的作用。同時，機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)特別是心肌局部內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的失衡也參與了這一過程。這些因素單獨(dú)或聯(lián)合作用對心臟的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生不良的影響。更加深入的研究其活化機(jī)制和相互作用并將其應(yīng)用于臨床治療，將為心力衰竭的治療開辟一條新的道路。

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(收稿日期:2009-01-25)