肺癌治療新選擇:靶向治療

張毅副主任醫師、副教授，碩士生導師，現任首都醫科大學肺癌診療中心副主任、首都醫科大學宣武醫院胸外科副主任。

從事肺癌外科治療和多學科綜合治療近20年，在首都醫科大學附屬北京胸科醫院胸外科工作期間即打下了堅實的胸外科基礎。先后在中國協和醫科大學和北京市結核病胸部腫瘤研究所完成了包括分子細胞生物學方面專業理論課程和實驗方面研究生課題，并獲得北京市科委授予的優秀研究生稱號。研究課題“腫瘤浸潤淋巴細胞治療肺癌的基礎研究與臨床應用”作為第一作者獲得北京市衛生局科技進步一等獎。

2001年在美國馬薩諸塞大學醫學院附屬醫院胸外科做高級訪問學者期間，學習了美國先進的胸外科臨床技術和電視胸腔鏡、縱隔鏡等微創手術技巧。2004年初調入首都醫科大學宣武醫院胸外科后，開展了包括支氣管、肺動脈袖式切除、上腔靜脈心包補片和人工血管搭橋、胸壁大塊切除人工網片修補等高難度肺癌手術。

目前擔任中華醫學會胸心血管外科學分會青年委員、北京醫學會胸外科學分會青委會主任委員、北京醫師協會胸外科專家委員會委員。

對無法手術切除的肺癌，化療和放療仍然是目前一線治療方法。盡管隨著新一代化療藥物，如紫杉醇、吉西他濱、培美曲塞等的應用，患者的生存率獲得一定提高，但大多數患者的生存時間仍有限。

近數十年來化療主要使用細胞毒性藥物，化療是一柄雙刃劍，既殺傷腫瘤細胞，又殺傷正常細胞，降低人體免疫力。研究人員一直在試圖尋找新的化療藥物以殺滅腫瘤細胞并盡可能減少對正常細胞的損害，盡管在這方面的研究耗費巨大，但進展卻非常緩慢。此外，機體對化療藥物的耐藥性也使其療效進一步降低。由于多年來無法提高傳統治療方法的療效，使癌癥研究人員努力尋找一條治療癌癥的全新途徑。

近年來分子靶向治療研究取得重大進展，這些研究通過對調節細胞增殖和轉移通路的深入了解，發現了新的腫瘤治療靶點，并進一步促進了靶向治療的發展，新的抗腫瘤藥物數量的不斷增加，在目前正在進行臨床試驗的抗腫瘤藥物中，有近一半是血管生成抑制劑。這些新藥物與傳統治療方法的結合有望成為治療腫瘤的有效手段，顯著提高腫瘤治療的療效。

什么是靶向治療？

靶向治療是指通過藥物抑制腫瘤發生、發展過程的細胞信號傳導和其它生物學途徑的一種治療手段。其目的就是想通過對腫瘤的精確抑制來盡量降低患者在整個治療過程當中的各種副反應。使治療針對腫瘤發揮最大的治療作用，產生最小的副作用。

靶向治療藥物為什么只殺癌細胞而不傷及人體的正常組織呢？

這就要先從癌癥本身的特點說起。腫瘤的長大是腫瘤細胞不斷分裂、繁殖和修復的過程。首先，它要靠癌細胞內的關鍵基因、各種酶和調控分子的信號傳導使其生長；其次，它還要靠腫瘤局部的血管供給其血液提供營養，腫瘤越大，需要的供血量就越多。這就需要腫瘤自身不斷地生成新的血管。

靶向治療藥物殺傷癌細胞主要是抑制癌細胞的上皮生長因子受體-酪氨酸激酶這個靶點，這樣它就能減少血管形成，抑制癌細胞的生長，誘導癌細胞死亡，從而致命地殺傷肺癌細胞。

這種殺傷肺癌細胞的情況就好像制導的生物導彈，準確地打中腫瘤細胞一樣，很少傷及患者正常的細胞，所以我們形象地把它稱之為靶向治療或者分子靶向治療。

靶向治療和化療有什么區別？

不論是靶向治療還是化療，都是對患者進行全身治療的手段，但是區別在于，靶向治療有靶點，而肺癌患者進行化療時，化療藥物進入體內后，在殺傷腫瘤細胞的同時，由于選擇性不高，正常細胞也有一定的傷害。由于不傷害正常細胞，因此靶向治療可能引起的副作用就小。

一般來說，有些患者會出現腹瀉和皮疹，嚴重的會有間質性肺炎，但前兩種情況都是可以用藥物控制的，而后一種的發生率非常低。

靶向治療的出現，為更好地延長患者生命提供了一種新選擇。每天只要口服一粒藥，有些患者甚至不用住院，只需要定期到醫院復檢。

分子靶向治療是以病變細胞為靶點的治療，相對于手術、放化療三大傳統治療手段更具有“治本”功效。分子靶向治療具有較好的分子選擇性，能高效并選擇性地殺傷腫瘤細胞，減少對正常組織的損傷，而這正是傳統化療藥物治療難以實現的臨床目標。

肺癌患者可在家靶向治療嗎？

與其他治療肺癌的方法相比，靶向藥物治療最顯著的優勢就是能夠準確打擊癌細胞而又不傷害正常的細胞，有人將其形容為長了眼睛一樣，能“看”準目標直擊癌細胞。

說具體一點，傳統化療有點好壞不分，就像炸彈一樣，一炸一大片，既把癌細胞殺死，又傷害了正常細胞，因此很多患者化療后毒副反應非常大，比如出現胃腸道反應、脫發、白細胞、血小板下降等，嚴重的毒副反應還會摧毀人體免疫系統，有時甚至是致命的。

靶向藥物治療就像高精準的導彈一樣，會瞄準靶點（腫瘤特有的信號傳導通路或新生血管等），直接消滅癌細胞，一般不會誤傷機體正常的細胞。因此，治療后患者的毒副反應較小，常見有腹瀉、皮疹等，但不會出現脫發、白細胞下降等嚴重反應，更不會危及生命。

靶向治療藥物的服用方法非常簡單，一天吃一片即可，患者完全有可能實現在家治療的愿望，不僅節省了住院費用，安全性也有保障。靶向藥物起效時間一般是在9~14天，患者在這段時間癥狀會得到明顯改善。一般來說，在家進行靶向治療的患者，一個月后應到醫院復查并進行療效評估，比如查淋巴結大小、腫塊的大小變化，以及血清腫瘤標志物是否下降等。有的患者以腫塊大小進行療效判斷，如果腫瘤沒有縮小或者消失，就憂心忡忡、緊張焦慮。其實，腫塊大小并不是惟一的判斷標準，只要腫塊沒有進一步增大，即便沒有縮小，只是維持原狀，也是治療有效的標志。因此，使用靶向藥物治療后，有的患者腫瘤會縮小，有的沒有變化，但只要病情沒有繼續發展，說明治療就是成功的。

從臨床觀察看，靶向治療主要適合非小細胞肺癌患者，這類型的患者約占80%。在治療時機上，早期肺癌首選手術，已失去手術機會的晚期肺癌，其治療原則是先進行化療，也就是一線治療，如果失敗再進行二線、三線治療。靶向治療主要是用于一線治療失敗者的二、三線治療，它比標準二線化療安全性更高，患者生活質量更好。此外，高齡老人、局部晚期肺癌患者，以及一些體質比較差不適合化療或者不愿意接受化療的人，也可進行靶向治療。

哪些人適合接受靶向治療？

靶向治療主要針對無法手術及化療或者化療失敗的肺癌患者。挑選適宜靶向治療的人群主要是根據臨床研究的證據作為靶向獲益人群的指標：第一是非吸煙患者，第二是腺癌，上皮生長因子受體基因（EGFR）有突變的患者有效率可達60%~80%。研究證實鱗癌也有效，但相對于腺癌有效率要低一些。所以一般來講不吸煙的腺癌患者，尤其是肺泡細胞癌，從靶向治療中獲益的比例比較高。

肺癌靶向治療和化療是否可以聯合應用？

在這方面國際上做了很多研究，國內也做了一些相關的研究。其實發明靶向治療的最初一開始進入臨床就有一些化療和靶向治療聯合治療的研究，這些報告已經在國際上在2003~2006年之間陸續都報道出來了。

針對腫瘤細胞的靶向治療同時聯合化療的試驗都是一些陰性的結果，即1+1<2。因為化療攻擊的靶子和靶向治療攻擊的靶子是矛盾的，化療攻擊生長活躍的腫瘤細胞，而靶向藥物讓腫瘤細胞生長變慢。

如果先化療接著再使用靶向治療結果是好的，即1+1>2。因為化療攻擊腫瘤細胞后通過血管靶向治療阻斷腫瘤新生血管的形成，使腫瘤細胞難以自我修復。

把肺癌當作慢性病

近幾年許多專家提出一種新的觀點：把肺癌當作一種慢性病。

為什么會有這樣的看法？因為如果是早期肺癌，通過以外科手術為主的綜合治療手段是可以做到臨床治愈的，可以讓這組肺癌病人不會因癌癥而死亡。如果是中期病人，可以通過手術、放療、化療等手段延長病人的生命，也不會讓病人很快因肺癌而死亡。針對那些病人一發現就出現顱腦轉移、骨轉移、出現全身多處轉移的晚期病人，還可以通過各種治療手段減輕患者的痛苦，改善患者的生活質量。晚期肺癌患者的死亡率是比較高的。

肯定地說，得了肺癌并不等于死亡。如果第一能夠做到早期發現；第二，通過有效的治療辦法能夠把疾病根治掉；第三，有一個良好的心態對待這個疾病；那么肺癌患者的生活質量和壽命還是能夠隨著我們醫療科技手段的介入而發生改變的。

三個“三分之一”

可以用三個“三分之一”來描述目前肺癌治療的現狀：

第一，有接近三分之一的肺癌病人是被“嚇死的”。由于肺癌的高死亡率的現狀，有些患者得了肺癌以后，本來可以活三、五年或者七、八年，因為不了解肺癌的治療手段，也不知道自己患的是哪期肺癌，終日恐懼癌癥、恐懼治療，患者受朋友、親友死于肺癌的信息、醫生的醫療術語的誤解、生活工作環境以及經濟方面的困難，都使得病人整天生活在恐懼當中，吃不好、睡不好，治療產生的毒副作用也影響到病人的生活質量。

還有三分之一的肺癌患者接受了不科學、不正當的治療，給“治死了”。也就是過輕或過重的治療，明明有些肺癌患者做完手術證實還有縱隔淋巴結轉移，需要做一些術后輔助治療，比如放療、化療、中醫藥治療，可是他什么都不知道，有一些家屬為了不讓病人知道病情，即使有效的治療手段全給拒絕了。也有些醫生缺乏這方面的知識，也隨病人意愿沒有提供科學的輔助治療。還有一些肺癌病人根本不接受科學的辦法，找一些特殊的偏方治療，耽誤了病期，延誤了治療。這樣，不是過重的治療，就是過輕的治療，給“治”死了。

當然，有三分之一的肺癌患者確屬晚期肺癌。即便對于最后這三分之一的晚期肺癌患者，也不能給他們“倒計時”。

帶癌生存

對于中晚期的病人，通過有效治療，可以幫助病人延長生存期，提高生活質量，爭取帶癌生存。像高血壓、冠心病、糖尿病一樣，都可以帶病生存，癌癥病人為什么不能帶癌生存？即使不能完全殺死腫瘤細胞，病人在他人生中的最后一段也可以活得非常有尊嚴。對于這部分病人，還有中醫手段，還有靶向治療幫助他們。