抗菌藥物開發(fā)史和研發(fā)方向

中圖分類號：R978文獻(xiàn)標(biāo)識碼：C 文章編號：1006-1533(2011)05-0256-02

世界抗菌藥物產(chǎn)業(yè)從輝煌崛起到暫時“沉寂”不過短短60年的時間。目前，越來越多的致病菌對常用抗菌藥物產(chǎn)生了耐藥性，以致西方一些憂心忡忡的醫(yī)學(xué)專家提出“我們是否已進(jìn)入了后抗菌藥時代”？與20世紀(jì)50-60年代大量抗菌藥物集中上市相比，最近幾年醫(yī)院藥房的抗菌藥物貨架上幾乎沒有增加什么“新面孔”，且屈指可數(shù)的幾個新抗菌藥物也往往在上市短短幾個月后即已發(fā)現(xiàn)有新的耐藥菌株出現(xiàn)。由于新型抗菌藥物開發(fā)速度太慢，西方國家的醫(yī)學(xué)專家們只能呼吁醫(yī)生要盡量“明智地選擇使用抗菌藥物”。

1抗菌藥物開發(fā)史回顧

在1928年英國微生物學(xué)家亞歷山大·弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素之后不過數(shù)年，德國的研究人員便在實驗室中成功合成出世界上第一個磺胺類抗菌藥“百浪多息”，且上市時間比青霉素還早十幾年。20世紀(jì)40-60年代，世界抗菌藥物產(chǎn)業(yè)進(jìn)入全盛時期。據(jù)統(tǒng)計，這一時期各國藥物研究人員共計開發(fā)上市了14大類、上百個抗菌藥物（表1）。盡管在青霉素上市后的幾十年時間里不少細(xì)菌對其產(chǎn)生了耐藥性，但隨后接踵而至的新型抗菌藥物很快就彌補了臨床治療上的空白，故醫(yī)生們當(dāng)時并不覺得對付耐藥細(xì)菌有什么困難。進(jìn)入20世紀(jì)70年代后，新型抗菌藥物的上市速度明顯放慢，至今僅有5類新型抗菌藥物問世，且新抗菌藥物數(shù)也顯著減少，其中2類新型抗菌藥物僅供外用。

事實上，從1980年開始經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市的新抗菌藥物數(shù)量逐年減少，且上市的新抗菌藥物中75%為β-內(nèi)酰胺類或氟喹諾酮類藥物，鮮有其它突破性的新抗菌藥物上市，表明新型抗菌藥物開發(fā)已進(jìn)入相對“沉寂期”。而對各國臨床醫(yī)學(xué)界來說，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等耐藥菌的蔓延已成為一個令人頭痛的問題。更讓人擔(dān)憂的是，從前很少有耐藥性的革蘭陰性菌目前也對現(xiàn)有抗菌藥物產(chǎn)生了耐藥性。

過去10年里在美國開發(fā)上市的13個新抗菌藥物（表2）主要集中在兩類抗菌藥物中[1]。從總體上看，除個別例外，這些藥物的安全性普遍優(yōu)于20世紀(jì)上市的抗菌藥物[2]。

美國FDA批準(zhǔn)的這13個新抗菌藥物中只有3個可用于治療嚴(yán)重感染性疾病如血液感染、醫(yī)院獲得性肺炎等，其它僅能用于治療普通感染性疾病。此外，雖然過去10年里美國FDA批準(zhǔn)上市了多個抗耐藥菌株，包括抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、抗耐萬古霉素腸球菌和抗產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的新藥，但迄今為止在開發(fā)用于對付不動桿菌和假單胞菌的新抗菌藥物方面進(jìn)展不大。

2國外正在研制的新抗菌藥物

新抗菌藥物dalbavancin、oritavancin和iclaprim可能在今后幾年內(nèi)獲準(zhǔn)上市。

美國抗菌藥物專家指出，今后10年內(nèi)美國醫(yī)藥科研應(yīng)優(yōu)先開發(fā)用于抗以下6類致病菌的新抗菌藥物[3]：1）鮑氏不動桿菌；2）曲霉菌；3）產(chǎn)ESBL的大腸桿菌；4）耐萬古霉素大腸桿菌；5）銅綠假單胞菌；6）耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。這是因為根據(jù)世界各國臨床醫(yī)學(xué)實踐，上述6類致病菌引起的疾病已成為目前臨床最棘手的感染性疾病。由于認(rèn)識到臨床迫切需要新抗菌藥，美國的一些制藥廠商正在加緊開發(fā)新抗菌藥物。據(jù)報道，目前至少有25個新抗菌藥物已進(jìn)入實驗室研究階段，其中1/5可望在未來10年里獲準(zhǔn)上市。

參考文獻(xiàn)

[1]Powers JH. Antimicrobial drug development——the past，the present， and the future［J］．Clin Microbiol Infect，2005，10(Suppl 4)：23-31.

[2]Outterson K. Will longer antimicrobial patents improve global public health［J］．Lancet Infect Dis，2007，7(8)：559-566.

[3]Talbot GH，Bradley J，Edwards JE，et al. Bad bugs need drugs: An update on the development pipline from the Antimicrobial Availability Task Force of the Infectious Diseases Society of America［J］．Clin Infect Dis，2006，42(5)：657-668.

（收稿日期：2011-02-21）