5-氟尿嘧啶-N-琥珀酰殼聚糖納米粒凍干粉針制備

顏承云,谷繼偉,黃 展,于 蓮,蘇 瑾,孫維彤,陳大為

(1.佳木斯大學藥學院,黑龍江佳木斯154007;2.沈陽藥科大學藥學院,遼寧沈陽110016)

5-氟尿嘧啶-N-琥珀酰殼聚糖納米粒凍干粉針制備

顏承云1,谷繼偉1,黃 展1,于 蓮1,蘇 瑾1,孫維彤1,陳大為2

(1.佳木斯大學藥學院,黑龍江佳木斯154007;2.沈陽藥科大學藥學院,遼寧沈陽110016)

目的:考察5-氟尿嘧啶-N-琥珀酰殼聚糖納米粒(5-FU-Suc-Chi/NPs)穩定性,制備納米粒凍干粉針。方法:采用乳化溶劑揮發法制備5-FU-Suc-Chi/NPs;考察納米粒溶液穩定性;優化納米粒凍干粉針處方。結果:選定12%的甘露醇為5-FU-Suc-Chi/NPs的支架劑,制備納米粒凍干粉。結論:5-FU-Suc-Chi/NPs凍干粉具有較好的外觀、顏色、分散性。該凍干工藝適于5-氟尿嘧啶-N-琥珀酰殼聚糖納米粒凍干粉針的制備。

N-琥珀酰殼聚糖;納米粒;穩定性;凍干粉針

本課題以N-琥珀酰殼聚糖(Suc-Chi)[1]作為包載抗腫瘤模型藥5-FU的載體制備用于腫瘤靶向傳遞的納米粒。前面,我們采用乳化溶劑擴散法制備了5-FU-Suc-Chi/NPs[3]。在此研究基礎上,本文將考察5-FU-Suc-Chi-納米粒的穩定性。建立納米粒凍干粉針制備工藝。

1 材料與儀器

5-FU(純度＞99.9%,沈陽藥大藥業有限公司);5-FU對照品(中國藥品生物制品檢定所);N-琥珀酰殼聚糖(Mw:3.5×105Da;DS:0.33,本實驗室合成);其它溶劑和試劑均為色譜純或分析純。LS230激光粒度儀(貝克曼,美國);SHA-B恒溫振蕩器(常州國華電器有限公司);FA 1104電子天平(上海民橋精密科學儀器有限公司)。

2 方法與結果

2.1 5-FU-Suc-Chi/NPs的制備

采用乳化溶劑擴散法制備5-FU-Suc-Chi/NPs[2]。

2.2 5-FU-Suc-Chi/NPs穩定性的考察

將5-FU-Suc-Chi/NPs樣品分別在 -10℃、5℃、室溫(大約22℃)下存放一個月,在預定時間測定樣品粒徑,觀察微粒的形態、粒徑、分散性的變化。結果表明:-10℃冷凍的樣品融化后,體系出現混濁和沉淀。5℃儲存的樣品和22℃儲存的樣品的平均粒徑與原始基準粒徑的偏離分別在15d和7d開始出現顯著的增大。因此,該樣品應該凍干儲存。

2.3 5-FU-Suc-Chi/NPs凍干粉針的制備

2.3.1 支架劑的選擇

以凍干針劑的外觀、色澤和再分散性為指標,分別考察以葡萄糖、乳糖和甘露醇為支架劑的用量和比例。試驗方案見表1。分別稱取支架劑,加入到納米粒溶液中,溶解,預凍,然后在冷凍干燥機中凍干,得到凍干品。

表1 5-FU-Suc-Chi/NPs支架劑的篩選

結果表明,12%的甘露醇為支架劑凍干品外觀、顏色、分散性均最理想,因此選定12%的甘露醇為納米粒的支架劑。

2.3.2 凍干粉針制備工藝

根據冷凍干燥的基本原理和試驗結果,確定冷凍干燥工藝為:取5-FU-Suc-Chi/Nps樣品,加入12%甘露醇,攪拌使其溶解,分裝入西林瓶中,每瓶2mL,置-45℃的超低溫冰柜預凍8h,然后移入冷凍干燥機中,維持真空度不變,關閉制冷開關,升溫至-25℃,維持48h,取出后壓蓋密封,封蠟,即得納米粒凍干粉。制備三批納米粒凍干粉。肉眼觀察納米粒凍干粉外觀均為均勻的淡黃色,呈疏松狀物,表面光潔細膩,具有足夠的強度,振搖后能整塊脫落。

3 討論

冷凍干燥技術,影響凍干質量的主要因素是保護劑的配方和凍干條件。常用的保護劑有糖類如蔗糖、醇類如甘露醇,蛋白質類如白蛋白,其它如精氨酸[3]。本文對以上幾種支架劑進行考察,最終選擇12%的甘露醇為支架劑的配方。凍干制品的升華面、制品厚度、容器的口徑、適宜的控溫凍干工藝中至關重要,本文選擇2mL裝量安瓶為凍干容器,預凍溫度控制在-45℃以下,制得納米粒凍干粉。

[1]Kato Y,Onishi H,Machida Y,et al.Evaluation of N-succinylchitosan as a system ic long-circulating polymer[J].Biomaterials,2000,21:1579-1585

[2]顏承云,晏馬成,陳大為,等.N-琥珀酰殼聚糖納米粒的制備及體外評價[J].沈陽藥科大學學報,2007,24(9):521-523

[3]顧英奇.中國生物制品規程[M].北京:人民衛生出版社,1990,78-80

Preparation of 5-fluorouracil loaded N-Succinyl-Chitosan(Suc-Chi)nanoparticles freeze-drypowder

YAN Cheng-yun1,GU Ji-wei1,HUANG Zhan1,YU Lian1,SU Jin1,SUN Wei-tong1,CHEN Da-wei2
(1.College of Pharmacy,Jiamusi of University,Jiamusi 154007,China;2.School of Pharmacy,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110016,China)

Objective:To investigate the stability of 5-fluorouracil loaded N-Succinyl-chitosan nanoparticles(5-FU-Suc-Chi/NPs)and prepare 5-FU-Suc-Chi/NPs freeze-dry powder.Methods:5-FUSuc-Chi/NPswere prepared by an emulsification solvent diffusion method,and the formulation of 5-FUSuc-Chi/NPs freeze-dry powder was opt im ized by using glucose and lactose mannitol as supporting agents.Results:The idea formulation of 5-FU-Suc-Chi/NPs freeze-dry powderwas obtained according to the re sults.Conclusion:5-FU-Suc-Chi/NPswere fitted to be stored as freeze-dry powder.

N-Succinyl-chitosan;nanoparticles;stability;freeze-dry powder

TQ 46

A

1008-0104(2011)02-0019-01

2010-11-12)

黑龍江省教育廳重點項目,編號:11531z09

顏承云(1972～)男,黑龍江鶴崗人,博士,副教授,研究生導師,從事藥用新輔料及腫瘤靶向研究。E-mail:yzyjack1999@163.com