卡爾費休容量法測定利塞膦酸鈉的水分

秦劍波，李浩冬，江 芳，張麗娜

(江蘇省〈揚子江〉新藥研究院，江蘇 泰州 225321)

卡爾費休容量法測定利塞膦酸鈉的水分

秦劍波，李浩冬，江 芳，張麗娜

(江蘇省〈揚子江〉新藥研究院，江蘇 泰州 225321)

目的建立測定利塞膦酸鈉水分的方法。方法通過添加一定量的甲酰胺來提高樣品在滴定溶劑中的溶解度，然后用費休氏法測水分。結果以甲醇－甲酰胺(1∶2，V/V)為溶劑時，能精確測定利塞膦酸鈉的水分。結論卡爾費休容量法簡便、快速、可靠。

卡爾費休;容量法;利塞膦酸鈉;水分測定

利塞膦酸鈉(risedronate sodium，RIS)是一種吡啶二膦酸鹽骨吸收抑制劑，臨床主要用于預防和治療絕經期婦女骨質疏松癥(PMOP)以及糖皮質激素引起的骨質疏松癥(GIOP)[1]。其二倍半水合物為熱力學穩定晶型(理論含水量約為12.8%)[2]，亦是臨床最具藥理活性的晶型，故建立一種準確的水分測定方法對于控制本品質量、保證臨床療效尤為重要。卡爾費休滴定法簡稱費休氏法，為國際上通用的水分測定方法之一。在卡爾費休滴定過程中，樣品中的水分要與溶劑直接接觸才能被檢測到[3]，這就要求樣品必須完全溶解在滴定溶劑中。利塞膦酸鈉在甲醇中幾乎不溶，故用甲醇作滴定溶劑樣品無法完全溶解，會導致測定結果偏低且重現性不好，因此提高利塞膦酸鈉在滴定溶劑中的溶解度是采用卡爾費休容量法測定本品水分的前提。試驗發現，加入適量的甲酰胺能改變滴定溶劑的極性，增加利塞膦酸鈉在滴定溶劑中的溶解度。筆者建立了一種以甲醇和甲酰胺為滴定溶劑的測定利塞膦酸鈉水分的方法，報道如下。

1 儀器與試藥

DL38型卡爾費休水分滴定儀(瑞士Mettler－Toledo公司);AG285型電子天平(瑞士Mettler－Toledo公司);3A分子篩(Fluka公司)。無水甲醇(分析純，上海振興化工一廠，水分不高于0.05%);甲酰胺(分析純，SIGMA—ALDRICH公司，水分不高于0.1%);卡爾費休滴定液(上海新中化學試劑有限公司，安全型含吡啶);利塞膦酸鈉(揚子江藥業集團有限公司，批號為09080101，09081401，09082501)。

2 方法與結果

2.1 儀器參數

攪拌時間:120 s;攪拌速度:40 r/min;極化電流:20 μA;終點電位:100 μA;終止方式:相對漂移;漂移值:15 μg/min。

2.2 試驗方法

2.2.1 試驗準備

將甲酰胺用3A分子篩處理至水分不高于0.05% 。精密稱取純化水約10mg，對卡爾費休滴定液進行標定，連續標定3次，結果應在±1%以內，取其平均值作為卡爾費休滴定液的滴定度。

2.2.2 滴定溶劑選擇

分別向滴定杯中加不同比例的甲醇和甲酰胺共40 mL，預滴定至無水狀態，然后標定卡氏滴定儀在工作環境中的漂移值，待其穩定后取批號09080101的利塞膦酸鈉原料適量，研細，取約80 mg，精密稱定，重復3次，觀察樣品攪拌120 s是否溶解(未溶解記為“－”，溶解記為“+”)并記錄測定值，結果見表1。隨著甲酰胺比例的增加，樣品的溶解顯著加快。但以甲酰胺作溶劑時，預滴定無法到達終點，可能為甲酰胺誘發了副反應不斷生成微量水所致，高溫下這種現象尤為明顯[4]，但未見常溫下的報道。當甲醇∶甲酰胺=1∶1～1∶3時，漂移值未發生明顯變化，3份樣品攪拌120 s均能完全溶解，且測定數值平行性好，說明滴定溶劑中甲酰胺的比例為50%～75%不會對本品水分測定產生影響，初步選擇甲醇－甲酰胺(1∶2，V/V)作為滴定溶劑。

表1 不同甲醇∶甲酰胺(V/V)比例測定結果統計

2.2.3 不同組分卡爾費休滴定液驗證

選用不同廠家及組分的滴定液對方法適用性進行驗證，結果見表2。可見，甲醇－甲酰胺(1∶2，V/V)作滴定溶劑時，不同廠家及組分的卡爾費休滴定液均適用于利塞膦酸鈉水分的測定，且測定結果無明顯差異。

表2 不同廠家及組分樣品卡爾費休滴定液滴定結果

2.2.4 測量精密度試驗

取批號為09080101的利塞膦酸鈉，研細，以甲醇－甲酰胺(1∶2，V/V)作滴定溶劑，平行測定6次。結果平均含水量為12.97%，RSD=0.61%(n=6)，表明方法精密度良好。

表3 水分加樣回收試驗結果(n=9)

2.2.5 回收率試驗

取批號09080101的利塞膦酸鈉(水分按精密度試驗結果12.97%計)研細，取約80 mg，精密稱定，置滴定杯中，分別加入約10，15，20 mg純化水，以甲醇 －甲酰胺(1 ∶2，V/V)作滴定溶劑，各平行測定3次。結果見表3。可見，方法準確度良好。

2.2.6 樣品水分測定

取本公司自制的3批原料，研細后取約80 mg，精密稱定，以甲醇－甲酰胺(1∶2，V/V)作滴定溶劑，先攪拌2 min，照水分測定法[2005年版《中國藥典(二部)》附錄ⅧM第一法A]測定。結果批號為 09080101，09081401，09082501的樣品中水分含量分別為13.1%，12.9%，13.3%。

3 討論

卡爾費休容量法最常用的滴定溶劑是甲醇，而利塞膦酸鈉在甲醇中幾乎不溶，樣品中的水分無法充分釋放，因此用甲醇作滴定溶劑時，用卡爾費休容量法無法精確測定利塞膦酸鈉的水分。在甲醇中添加一定量的甲酰胺[甲醇－甲酰胺(1∶2，V/V)]能顯著提高利塞膦酸鈉在滴定溶劑中的溶解度，進而能精確測定其水分。方法學驗證表明，本法具有良好的精密度及準確度，且簡便、快速、可靠，適用于利塞膦酸鈉水分的測定。

[1]全會標，高勇義.利塞膦酸鈉臨床研究進展[J].醫學綜述，2007，13(1):66－67.

[2]Teva Pharmaceutical Industries Ltd.Novel polymorphs and pseudo polymorphs of risedronate sodium:EP1923052A1[P].2008－05－21.

[3]Isengard HD，Heinze P.Determination of total water and surface water in sugars[J].Food Chem，2003，82(1):169 － 172.

[4]Schmitt K，Isengard H －D.Method for avoiding the interference of formamide with the KarlFischer titration[J].Fresenius J Anal Chem，1997，357(7):806－811.

Determination of Water in Risedronate Sodium by Volumetric Karl Fischer Titration

Qin Jianbo，Li Haodong，Jiang Fang，Zhang Lina
(Jiangsu Provincial Research Institute(Yangtze River)for New Medicines，Taizhou， Jiangsu，China 225321)

ObjectiveTo establish a method for the determination of water in risedronate sodium.Methods Due to the poor solubility of risedronate sodium in working medium in volumetric Karl Fischer titration，some amount of formamide was added in order to increase the solubility.Results When the ratio between methanol and formamide was 1 ∶2(V/V)，the content of water in risedronate sodium could be accurately determined.Conclusion The method is simple，rapid and reliable.

Karl Fischer;volumetric method;risedronate sodium;moisture determination

R927.11;R982

A

1006－4931(2011)10－0032－02

秦劍波，助理工程師，(電子信箱)qjb19851102@126.com。

2010－05－12)