甲巰咪唑與甲狀腺素鈉對自身免疫性甲狀腺疾病患者血清細胞因子的影響Δ

陳紫君，劉 純，李 強，田 杰

（重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶市 400016）

甲巰咪唑與甲狀腺素鈉對自身免疫性甲狀腺疾病患者血清細胞因子的影響Δ

陳紫君＊，劉 純#，李 強，田 杰

（重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶市 400016）

目的：觀察甲巰咪唑與甲狀腺素鈉對自身免疫性甲狀腺疾病患者血清細胞因子的影響。方法：將40例自身免疫性甲狀腺疾病患者分為Graves病治療組（n＝15）和橋本甲狀腺炎治療組（n＝25），另選20人為健康對照組。Graves病治療組采用甲巰咪唑治療；橋本甲狀腺炎治療組采用甲狀腺素鈉治療。采集各組患者治療前、后血清，分別用酶標記免疫吸附測定法檢測血漿白介素（IL）-17、IL-4、干擾素（INF）-γ、轉化生長因子（TGF）-β1水平。結果：在Graves病治療組中，治療前IL-17、IL-4、IFN-γ均較健康對照組明顯升高（P＜0.05），治療后該組患者INF-γ水平有所下降，IL-4水平進一步上升，而IL-17水平并無明顯下降（P＞0.05）。橋本甲狀腺炎治療組治療前上述4種細胞因子均明顯升高（P＜0.05），治療后各種細胞因子水平均無明顯變化（P＞0.05）。結論：甲巰咪唑治療可使Graves病患者血清細胞因子由Th1類細胞因子向Th2類細胞因子漂移，而對IL-17、TGF-β1無明顯作用。甲狀腺素鈉則對橋本甲狀腺炎中細胞因子無明顯影響。

甲巰咪唑；甲狀腺素鈉；Graves?。粯虮炯谞钕傺?；細胞因子

自身免疫性甲狀腺疾病主要包括Graves?。℅raves disease，GD）和橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）。甲巰咪唑在臨床上常用于Graves病的內科治療，其能抑制甲狀腺的合成功能，同時能抑制淋巴細胞分泌細胞因子，降低甲狀腺細胞Ⅱ類抗原的表達，表現出免疫學作用[1]。甲狀腺素鈉主要用于甲狀腺功能減退患者補充甲狀腺激素。

白介素（IL）-17是一種新發現的主要由Th17細胞分泌的具有獨立效應的細胞因子[2]。IL-17在類風濕性關節炎、炎癥性腸病等自身免疫性疾病中能增強化學炎癥因子IL-1、腫瘤壞死因子（TNF）-α和其他炎癥因子的釋放，趨化更多白細胞聚集，促進炎癥反應[3，4]。有文獻[5，6]報道，Th17細胞參與了自身免疫性甲狀腺疾病的發生，在HT中明顯升高，可能參與甲狀腺的局部炎癥。轉化生長因子（TGF）-β1主要由Th3類淋巴細胞、組織中的巨噬細胞分泌，能抑制B細胞的增殖，拮抗Th1和Th2細胞因子，維持免疫耐受作用[7]。本研究通過對自身免疫性甲狀腺2種疾病患者外周血中細胞因子的檢測，探討甲巰咪唑和甲狀腺素鈉分別治療GD和HT時，對患者血清中IL-17、IL-4、TGF-β1、干擾素（IFN）-γ等細胞因子的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究分為2個部分。第1部分研究甲狀腺素納治療HT患者：選取初次診斷且未經治療的HT患者，共15例，其中女性13例，男性2例?；颊呓浖谞钕偎剽c治療后甲狀腺功能恢復正常。第2部分研究甲巰咪唑治療GD患者：選取初次診斷為GD病且未經治療的患者，共25例，其中女性22例，男性3例。該25例初發Graves病患者經甲巰咪唑治療后甲狀腺功能恢復正常。2部分研究的同時設健康對照組：選取20例健康志愿者，其中女性15例，男性5例。所有對象均排除其他自身免疫性疾病、感染、妊娠等疾病/情況。

1.2 標本采集

研究對象在空腹條件下采集靜脈血，以抗凝真空管共采集外周靜脈血5mL。分離血漿用于甲狀腺功能、自身抗體、細胞因子的檢測。

1.3 酶標記免疫吸附測定法檢測

促甲狀腺受體抗體（TRAB）、IL-17、IL-4、IFN-γ、TGF-β1試劑盒購自美國R&D公司。各項檢測嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0軟件分析，試驗結果用±s表示，各組間采用配對t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組治療前后甲狀腺功能和自身抗體情況

各組治療前、后甲狀腺功能和自身抗體情況見表1。

表1 各組患者甲狀腺功能和自身抗體情況（±s）Tab1 Thyroid function and autoantibody of patients in each grou（p±s）

表1 各組患者甲狀腺功能和自身抗體情況（±s）Tab1 Thyroid function and autoantibody of patients in each grou（p±s）

促甲狀腺激素（TSH）/mIU·L－1血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）/pmol·L－1血清游離甲狀腺素（FT4）/pmol·L－1 TRAB/ng·L－1甲狀腺過氧化物酶抗體（Anti-TPO）/IU·mL－1抗甲狀腺球蛋白抗體（Anti-TG）/IU·mL－1 HT治療前43.57±29.840.68±0.072.85±0.6512.9±3.52423.78±220.78927.46±401.2HT治療后2.98±1.250.81±0.223.12±0.63GD治療前0.04±0.0045.60±2.3712.55±6.0231.1±4.92349.38±163.22452.06±165.82GD治療后1.72±1.481.19±0.723.67±0.35健康對照組2.10±0.690.92±0.073.74±0.5612.0±1.35<10<115

2.2 各組患者治療后細胞因子情況

各組治療前、后細胞因子比較詳見表2。

由表2可知，在HT治療組中，治療前IL-17、IL-4、IFN-γ、TGF-β1均較健康對照組顯著升高（P＜0.05），尤其以TGF-β1（431.12±114.22vs.258.43±53.78）升高更為明顯（P＜0.01）。在治療后，各種細胞因子水平均并無明顯變化。在GD病治療組中，治療前患者IL-17、IL-4、IFN-γ均較健康對照組明顯升高（P＜0.05），但TGF-β1水平無顯著性差異（P＞0.05）。在治療后，IFN-γ有所下降，IL-4水平進一步上升，IL-17未明顯下降（P＞0.05）。

表2 各組治療前后細胞因子的比較（±s）Tab2 Comparison of cytokine among those groups before and after treatmen（t±s）

表2 各組治療前后細胞因子的比較（±s）Tab2 Comparison of cytokine among those groups before and after treatmen（t±s）

與健康對照組比較：＊P＜0.05；與GD治療前比較：#P＜0.05；與健康對照組比較：ΔP＜0.01；與HT治療前比較：▲P＞0.05vs.health control group：＊P＜0.05；vs.before treatment of GD group：#P＜0.05；vs.health control group：ΔP＜0.01；vs.before treatment of HT group：▲P＞0.05

IL-4/ng·L－1 IL-17/ng·L－1 TGF-β1/ng·L－1 IFN-γ/ng·L－1 GD治療前654.06±87.52＊7.25±0.90＊253.36±37.111024.23±216.24＊GD治療后825.49±150.23＊#6.62±0.70＊273.67±51.451006.56±105.3＊HT治療前750.94±127.38＊8.07±1.15＊398.19±123.85Δ 1191.37±249.28＊HT治療后726.94±100.29＊▲7.67±1.21＊▲431.12±114.22Δ▲1003.56±195.32＊▲健康對照組596.40±65.426.07±1.19258.43±53.78791.06±22.51

3 討論

通常認為，自身免疫性甲狀腺疾病是在某種遺傳特征基礎上，發生免疫耐受，抗原提呈細胞活化，免疫調節失衡導致疾病的發生，其中機體中Th1和Th2類細胞免疫失衡受到廣泛關注。Jaroslaw’s等[8]認為，在GD病發病初期，機體主要是Th1類細胞免疫占優勢，在疾病的后期逐步向Th2類細胞免疫發生漂移。本研究發現，經甲巰咪唑治療后GD患者Th1類細胞免疫的代表性細胞因子IFN-γ有下降趨勢，同時Th2類細胞免疫的代表性細胞因子IL-4則進一步上升，免疫狀態逐步向Th2漂移，提示甲巰咪唑治療有助于免疫狀態的轉化，誘導平衡紊亂的恢復。雖然本研究結果中Th1類細胞因子的典型代表IFN-γ在治療后有下降趨勢，但并無統計學意義，這一結果與Jaroslaw’s研究有所沖突，可能與疾病的病程有關系，因為Jaroslaw’s研究的患者為甲狀腺功能正常2年以上Graves病緩解者。

IL-17作為新發現的Th17淋巴細胞分泌的細胞因子，在自身免疫性重癥肌無力中，能影響抗乙酰膽堿抗體的產生，直接參與免疫疾病的發生過程[9]。但本研究中GD病患者經甲巰咪唑治療后，IL-17水平并未發生明顯下降，這可能與在體外藥理學實驗中甲巰咪唑不能抑制外周血中CD4+淋巴細胞分泌細胞因子IL-17有關[10]。

國外有研究[11]發現，在HT患者的組織切片中，TGF-β1水平表達明顯升高，提示TGF-β1參與了HT的發生。目前尚未見甲狀腺鈉能影響自身機體免疫功能的報道。在本研究中，HT患者經甲狀腺素鈉治療后，機體反應免疫功能的細胞因子IL-4、IL-17、TGF-β1等未見明顯變化，說明單純補充甲狀腺素，并沒有從免疫學上改善疾病的病程，提示需要進一步尋求針對HT免疫學病因的藥物進行干預治療。

本研究初步探討了甲巰咪唑與甲狀腺素鈉治療自身免疫性甲狀腺疾病患者的IL-17、IL-4、TGF-β1、IFN-γ等細胞因子的影響。結果發現，甲巰咪唑治療能促進GD病由Th1類細胞免疫向Th2類細胞免疫漂移，但不能抑制血清中IL-17的水平。甲狀腺素鈉對HT患者中血清細胞因子水平未見影響。

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Effect of Methimazol and Thyroxine on Serum Cytokines in Patients with Autoimmune Thyroid Disease

CHEN Zi-jun，LIU Chun，LI Qiang，TIAN Jie
（The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

OBJECTIVE：To observe the effect of methimazol and thyroxine on serum cytokines in patients with autoimmune thyroid diseases.METHODS：40patients with autoimmune thyroid diseases were divided into Graves disease（GD）group（n＝15），Hashimoto’s thyroiditis（HT）group（n＝25），and replacement of the health control group of 20people.GD group was treated with methimazol，and HT group was treated with thyroxine sodium.The levels of IL-17，IL-4，TGF-β1and IFN-γ were measured by ELISA assay after serum samples were collected.RESULTS：The serum levels of IL-17，IL-4and INF-γ in GD group increased significantly，compared with health control group（P＜0.05）.After treatment，the level of IL-4in GD group increased while the level of INF-γ decreased.The level of IL-17had no significant decrease（P＞0.05）.The levels of IL-17，IL-4，INF-γ and TGF-β1in HT group increased significantly before treatment（P＜0.05），while they had no significant change after treatment（P＞0.05）.CONCLUSION：Methimazol could promote the shift from Th1cytokines pattern to Th2，and it has no effect on the level of IL-17and TGF-β1in GD.Thyroxine sodium has no influence on cytokines in HT.

Methimazol；Thyroxine；Graves’disease；Hashimoto’s thyroiditis；Cytokines

R581.1；R392.6

A

1001-0408（2011）20-1860-03

Δ重慶市衛生局面上項目（2009-2-319）

＊碩士研究生。研究方向：甲狀腺疾病。電話：023-68485885。E-mail：chenzijun211@sina.com

#通訊作者：主任醫師，教授。研究方向：甲狀腺疾病。電話：023-68485885。E-mail：liuchun200157@sina.com

2011-03-11

2011-04-07）